CAR-T进入全新领域：华人学者开发新型CAR-T细胞，恢复肌肉再生，治疗DMD

杜氏肌营养不良（DMD）是一种无法治愈的致命性神经肌肉疾病。基于皮质类固醇的传统疗法副作用严重。基于反义寡核苷酸（ASO）的外显子跳跃疗法在的临床疗效有限，基于 AAV-CRISPR 的体内基因编辑疗法，近期发生了两起患者死亡事件，这些疗效和毒性方面的挑战，凸显了开发新疗法的迫切需求。

此外，目前的 DMD 治疗方法未能解决慢性炎症和肌肉纤维化问题，而这两者是导致患者病理性肌肉微环境的关键病理因素，会损害肌营养不良肌肉的功能与再生能力。

2026 年 10 月，杜克大学刁亚锐团队在 Cell Stem Cell 期刊发表了题为：Niche-reprogramming CAR T therapy improves skeletal muscle regeneration and function in preclinical murine models of Duchenne muscular dystrophy 的研究论文。

该研究发现，uPAR 是 DMD 中致病的巨噬细胞和成纤维-脂肪祖细胞（FAP）的共同细胞表面标志物，进而开发了靶向 uPAR 的 CAR-T 细胞疗法，其可选择性清除这两种致病细胞，重塑肌营养不良肌肉微环境，恢复肌肉再生能力，并改善 DMD 临床前小鼠模型的四肢及呼吸肌功能。

慢性炎症和肌肉纤维化是多种神经肌肉疾病的典型病理特征，包括杜氏肌营养不良（DMD）、渐冻症（ALS）和肌少症。这些病理变化直接导致肌肉功能下降和再生能力受损。其中，DMD 是一种严重的 X 连锁遗传病，由骨骼肌中高表达的 DMD 基因发生功能缺失突变所致。该突变引发反复的肌肉损伤、持续性炎症、肌肉纤维化以及肌肉干细胞（MuSC）耗竭，进而导致运动能力丧失、呼吸衰竭，直至死亡。

由于具有抗炎作用，皮质类固醇仍是 DMD 的标准治疗方案，但其副作用严重。近年来，基于腺相关病毒（AAV）和反义寡核苷酸（ASO）的基因疗法在恢复 DMD 患者肌肉纤维中的抗肌萎缩蛋白（dystrophin）方面展现出潜力，但其临床疗效依然有限。此外，高剂量 AAV 还可能导致严重的毒性反应。这些局限性凸显了迫切需要不依赖于抗肌萎缩蛋白恢复的再生策略，即直接促进肌肉干细胞（MuSC）的内在再生能力，而无需恢复抗肌萎缩蛋白。

肌肉微环境在肌肉再生中发挥着关键作用，但在许多疾病中会功能异常。其中一种重要的肌肉微环境细胞类型是巨噬细胞，它在健康肌肉中促进修复，但在杜氏肌营养不良（DMD）中则持续处于炎症状态。成纤维-脂肪祖细胞（fibro-adipogenic progenitor，简称为 FAP）是一类表达 PDGFRα 的肌肉驻留基质细胞，可维持肌肉稳态并支持再生，但也通过过度沉积胶原蛋白直接导致肌肉纤维化。尽管对这一免疫-纤维化微环境已有大量研究，但目前仍缺乏能够直接重塑该病理性微环境以恢复肌肉再生和功能的治疗手段。

CAR-T 细胞疗法是一种过继细胞转移策略，通过基因工程改造患者的 T 细胞，使其表达能够识别特定表面抗原的人工受体。回输到患者体内后，这些改造后的 T 细胞可选择性地清除靶细胞。

最初用于癌症治疗的 CAR-T 细胞疗法，已成功拓展至自身免疫疾病，并在最近应用于肝脏、心脏和肾脏的纤维化疾病，以及过敏性哮喘，甚至用于抗衰老。

在这项最新研究中，研究团队发现，尿激酶型纤溶酶原激活剂受体（uPAR）是杜氏肌营养不良（DMD）中具有强烈促炎的巨噬细胞和致纤维化的成纤维-脂肪祖细胞（FAP）共有的细胞表面标志物。

研究团队发现，靶向 uPAR 的 CAR-T 细胞可选择性清除这些致病细胞亚群，重塑肌肉微环境，促进肌肉再生和力量恢复，同时还能改善膈肌和呼吸功能，满足临床未竟需求，有望降低 DMD 患者死亡的主要原因，同时也为其他肌肉萎缩疾病提供了具有广泛适用性的治疗策略。

该研究的核心发现：

• uPAR 是人类和小鼠 DMD 肌肉中的致病性巨噬细胞和 FAP 亚群的细胞表面标志物；

• 靶向 uPAR 的 CAR-T 细胞可选择性地清除这些病理性的结构微环境细胞亚群；

• 肌肉微环境重塑可减轻炎症和纤维化，并恢复再生能力；

• 靶向 uPAR 的 CAR-T 细胞可改善 DMD 小鼠模型的肢体和膈肌功能。

总的来说，这项研究确立了靶向 uPAR 的 CAR-T 细胞作为一种重塑微环境的再生免疫疗法，可同时针对多种 DMD 病理机制，并改善肌营养不良肌肉的再生与功能。

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