当ADC狂飙突进，生物标志物为何掉了队？

Nature Reviews Clinical Oncology · 综述

导读

超过300个ADC（抗体-药物偶联物，Antibody-Drug Conjugates）进入临床开发、20余个获批上市，但患者选择仍主要依赖半定量免疫组化（IHC）。这篇综述提出"靶点—连接子—载荷"模块化生物标志物框架，试图用多维生物学取代单一表达阈值，为ADC的患者选择、排程与毒性管理建立新范式。

01 ｜ 一个悖论：单维标志物 vs 多维机制

对2018–2026年611项ADC临床试验的系统分析揭示了尴尬现实：仅约五分之一的试验单用IHC入组，15%联合基因组标志物，而超过50%的试验完全不含生物标志物要求。与此同时，临床不断出现"目标表达低或不均一却有效"的现象，若干靶点的表达量与疗效相关性微弱甚至缺失。根源在于：ADC是一条多级生物级联——循环分布、膜结合、内吞转运、连接子切割、载荷释放、旁观者效应——每一环都受肿瘤及其微环境（TME）修饰。用一个静态IHC分数预测一个动态多维过程，注定力不从心。

图1 ADC疗效与毒性的多维决定因素。 

更急迫的实践问题是载荷交叉耐药：多项前瞻与真实世界研究显示，序贯使用同属拓扑异构酶I抑制剂（TOP1i）载荷的ADC疗效显著下降——SATEEN试验中，经T-DXd治疗后的患者接受戈沙妥珠单抗联合治疗，ORR仅3.7%。无前瞻性交叉耐药标志物的情况下，药企只能在入组时"一刀切"排除既往同类载荷暴露者。

02 ｜ 模块一：靶点生物学——从"有没有"到"够不够用"

图2 面向肿瘤不可知ADC开发的模块化生物标志物框架。

IHC在低表达场景的短板暴露无遗：HER2-low判读存在显著观察者间差异；TROP2 H-score的五位病理学家变异系数高达2%–75%；H-score把强度与比例压缩成一个总分，丢失了空间信息。而空间恰恰重要——DAISY试验的数字病理分析显示，HER2空间分布、成纤维细胞富集区与免疫细胞架构与T-DXd耐药相关；FASCINATE-N试验中，HER2强阳性细胞"均匀分布"而非"灶状聚集"的HR+患者应答更高。

定量连续评分（QCS）应运而生：深度学习全片分析按亚细胞区室（膜/浆）量化表达，HER2-QCS在T-DXd队列中分层优于传统评分；TROP2膜表达占比指标（TROP2-NMR）阳性者接受Dato-DXd的获益显著更佳，现已进入III期TROPION-Lung17前瞻验证。反向证据同样深刻：nectin 4高表达却内吞缺陷的耐药克隆（AKR1C1上调、网格蛋白介导内吞受损）说明——表达丰度可以与功能摄取脱钩。靶点模块的理想形态是整合：丰度+空间异质性+亚细胞定位+内吞能力+时间稳定性。

03 ｜ 模块二：连接子生物学——最不成熟却最有想象空间

超过80%的已上市ADC使用可切割连接子，依赖肿瘤相关蛋白酶、pH或氧化还原梯度释放载荷——这使连接子切割从"化学属性"变成了"肿瘤依赖的生物学过程"。代表性发现是组织蛋白酶L（CTSL）：临床前研究显示TME中的CTSL可在胞外切割T-DXd的四肽连接子、释放DXd，CTSL过表达的异种移植瘤内DXd释放增加、疗效增强，敲除则相反；回溯性转录组分析中，HR+/HER2–转移性乳腺癌患者CTSL高表达与T-DXd（而非不可切割连接子的T-DM1）更好预后相关。这提出了一种"不依赖内吞的载荷激活"机制，可能部分解释HER2-low患者的疗效，也为"连接子加工能力"标志物（蛋白酶活性+连接子化学+分解产物通透性）奠定概念基础。但综述强调：尚无任何连接子相关标志物完成前瞻验证，且机制高度依赖具体构建——通用型连接子标志物并不现实。

04 ｜ 模块三：载荷敏感性——决定排程与耐药的核心

TOP1i载荷主导当下开发，其耐药机制分三类：靶分子改变（TOP1突变：基线<1%，进展后升至12.9%）、药物外运改变（ABCC1/ABCG2外排；2799例真实世界队列中低ABCC1与更差T-DXd生存相关，治疗后NFE2L2突变富集提示适应性外排上调）、以及DNA损伤应答改变（SLFN11高表达与Dato-DXd应答相关，RAD51上调见于无应答者）。最重要的临床推论是"换载荷类别"策略：NEXUS-01试验中，nectin 4靶点的新TOP1i载荷ADC（LY4052031）在既往enfortumab vedotin（MMAE载荷）治疗过的尿路上皮癌患者中仍有活性——耐药可能由载荷而非靶点主导，同一抗原配新载荷类别仍可再用。更前沿的"生物学匹配"设计如DYP688（PMEL靶向递送Gq/11抑制剂）：在GNAQ/GNA11突变的黑色素瘤中ORR达19.7%——递送靶点与载荷敏感性可以是两个互补的独立决定因素。

毒性标志物同样被长期忽视。UGT1A1多态性影响SN-38代谢、增加戈沙妥珠单抗的中性粒细胞减少与腹泻风险；NEXUS-01中低CYP2D6活性评分与剂量限制性毒性相关，直接触发了按基因型剂量优化的方案修订。毒性不是疗效的对立面，而是同一套模块决定因素的平行输出——疗效与毒性标志物应当同步开发，推动从"固定剂量"走向"最大治疗指数"的精准给药。

05 ｜ 从框架到落地：技术、试验与监管

支撑技术各有分工：多重定量免疫荧光（如HER2–TROP2双标已进入临床实验室）、AI数字病理、空间转录组、功能性切割分析、药代动力学/分解产物分析、功能基因组学与ctDNA动态监测。临床落地已见雏形：NCI ADC-MATCH平台试验按RNA与蛋白表达把晚期实体瘤患者分配至戈沙妥珠单抗、enfortumab vedotin或T-DXd；PANNA-COTA2将液体活检与约20个ADC相关靶点的组织蛋白组学整合用于早期试验导航。药物开发侧，综述给出两张实用地图：阶段特异性路线图（临床前选瘤种→I期入组与剂量→II期富集→注册试验阈值定义）与机制导向的检测包（按主导不确定性——靶点递送、连接子加工、载荷敏感性、TME分布、毒性指数——配置核心与升级检测）。监管侧则呼吁从"单标志物资格认定"走向"机制导向的标志物组合"，FDA、EMA与NMPA需要早期协同。

尤其动人的是一份患者视角（Box 1）：一位身患胆管癌的肿瘤科护士亲历了"试错式"找药的高昂成本——多家医院、反复扫描活检、持续的资格不确定性。她的结论正是这篇综述的落点：精准肿瘤学不仅要有更好的药，更要让患者在正确的时间匹配正确的治疗。

结语

ADC的未来不取决于再造多少同质化的靶点×载荷组合，而取决于把药物开发对齐到对疗效机制的机制性理解上。靶点、连接子、载荷、微环境——四个模块、一张处方。当"多模态标志物组合"完成前瞻验证之日，才是ADC从经验医学走向精准医学之时。