2026年行至尾声，回看这一年多肽领域的变量，口服环肽毫无争议地站在中心。
短短四个月内，强生的伊可白滞素、默沙东的恩利西肽相继拿下FDA批文——前者成为全球首个靶向IL-23的口服环肽，后者则是首个口服PCSK9抑制剂。BD方面，10月，吉利德豪掷十余亿美元全现金首付，收购瀚辰星泰尚处I期的口服IL-23R项目。作为一种打破传统小分子和生物大分子传统界限的疗法，口服环肽已经持续引发了业界十余年的热烈讨论。眼下，这个细分领域随着新一波商业化浪潮的到来，正刺激着药企关于颠覆格局的想象。不过，客观来说，口服环肽仍受限于多肽与生俱来的给药难题。每个下场的玩家，都需要给出自己的答案。伊可白滞素是在3月获得FDA批准，成为全球首个口服IL-23受体靶向多肽，用于治疗中重度斑块状银屑病。过去十年，口服方案在银屑病决策中的位置颇为尴尬，其能提供免于注射的选择，却难以在完全皮肤清除上与注射方案同席讨论。氘可来昔替尼把口服TYK2抑制剂的PASI 90（银屑病面积与严重程度指数改善≥90%）带到27%-38%区间，改善皮损已属可观，但力有未逮的是，完全清除比例长期不足以支撑“疗效对等”的叙事。伊可白滞素在ICONIC-ADVANCE 1和2中，直接检验了这条边界。给药第16周，伊可白滞素IGA 0/1为68%-71%，氘可来昔替尼为50%-55%；IGA 0为37%对16%-18%；PASI 100为31%-32%对11%-14%。换算到患者，即每三位伊可白滞素使用者中约一位第16周完全清除，氘可来昔替尼组约六分之一；PASI 100差距在两倍以上。需说明，PASI 90在该研究中是与安慰剂比较的协同主要终点（55%-57%对4%-1%），并非与氘可来昔替尼的“头对头”终点，直接对撞的预设关键终点是IGA 0和PASI 100。在已报告的“头对头”研究中，伊可白滞素是首个完全清除率显著高于氘可来昔替尼的靶向口服肽。降脂治疗中的缺口，性质与前述领域不同。注射型PCSK9抑制剂问世近十年，其降低LDL-C的能力始终不是争议焦点。限制临床渗透的，是给药途径对患者日常生活造成的负担。真实世界数据中，部分人群首年停药率可接近50%，但合并估计明显更低。由此形成的情形是，不少高危患者有药，却未被有效使用，临床负担集中在这一未被充分覆盖的空白。在CORALreef Lipids试验中，安慰剂校正后的主要分析显示，恩利西肽给药第24周LDL-C降幅为55.8%，事后分析为59.7%；在合并CORALreef Lipids与CORALreef HeFH的汇总分析中，第24周LDL-C降幅为59.7%，并维持至第52周的53.1%。同期非HDL-C、ApoB与Lp(a)均下降，安全性表现与安慰剂相当，受试者报告依从性超过97%。这批分子兑现的突破性，是多肽终于以匹配其靶点生物学价值的形态，进入了慢病治疗的日常决策。1983年，环孢素A获批用于器官移植抗排斥，成为首个被临床广泛接受的口服环肽。这更像天然产物的一次偶然馈赠：分子量刚过1200 Da，恰在肠道尚能容忍的边界之内。此后近三十年，再没有第二个口服环肽在慢病领域达到同等渗透规模。2019年，口服司美格鲁肽借SNAC在胃黏膜局部撬开保护性微环境，把生物利用度做到0.4%-1%，首次证明口服多肽可以靠工程化手段被造出来。伊可白滞素2026年的获批，则跨过了前两步未能触及的门槛。在“头对头”研究中，它在完全清除指标（IGA 0与PASI 100）上以约两倍以上的差距击败已上市口服靶向药，使口服第一次不必以疗效折价作为入场券。但问题随之而来。已获批分子所锚定的IL-23R与PCSK9，都是注射剂先行完成商业验证的靶点；沿这条确定性最高的存量转换路径跟进，面对的是先行者垒起的临床数据壁垒与支付方认知，窗口正在以肉眼可见的速度收窄。口服环肽若要开辟自己的治疗空间，必须切入小分子与抗体各自难以覆盖的区间。其分子量多位于500至2000 Da，可以足够刚性的表面积贴合蛋白与蛋白相互作用那种平坦而宽广的界面，并在经过设计后保留穿透细胞膜、抵达胞内靶点的潜力。中外制药的AUBE00，把这种潜力推进到可测量的层面。KRAS长期被视为小分子难以选择性结合、抗体又无法进入胞内的死角，AUBE00在动物模型中无需特殊制剂，即实现24%-65%的口服生物利用度，并表现出对KRAS相对于NRAS和HRAS的10-14倍选择性。分子性质提供了可能性，把可能性做成可复制的工程能力，得靠平台。诺和诺德2026年9月与Orbis Medicines达成最高14亿美元合作，押注nGen平台，临床前候选分子的口服生物利用度最高做到18%，与已获批分子1%上下的水平之间隔着一个数量级。Orbis的股东结构提供了另一个观察角度：诺和控股与礼来风投同时出现在一家不足五十人规模公司的早期投资人名单里，两家在减重市场缠斗十年的对手，在下一代口服大环分子的底层工具上选择了同一个下注方向。国内方面，伊可白滞素获批后不到半年，信立泰、海思科、诺诚健华、元思生肽等多家企业的IL-23R相关资产便相继披露。翰森制药的HS-20118据研报归纳采用PEG与长链脂肪酸修饰，将半衰期延至6-7天，从而实现每周一次口服。其I期25mg剂量组IGA 0/1应答比例达到87.5%，走的是一条以给药频率叠加早期信号建立差异化的路线。海思科把赌注押在酰胺键环合与双环肽设计上，试图从分子骨架层面攻克生物利用度难题；元思生肽的改构则集中在关环化学本身，将天然环肽中易断裂的二硫键替换为亚甲基桥连的硫醚，并进一步推向全固相合成的双环结构。2026年口服环肽赛道的资本密度，已经很难用“升温”来形容。公开数据显示，上半年，融资事件与BD交易合计涌入逾80亿美元。全球环肽累计在研项目由2021年的72项增至93项，从临床申请、I期至III期、NDA到获批上市，各阶段首次均有管线布局，全阶段覆盖的格局初步成形。值得细看的，是钱以什么方式进入、又在什么阶段被定价。6月，翰森制药将HS-20118的海外权益授予Avere，交易包含1.2亿美元首付款与最高21.8亿美元里程碑。翰森同时以可转债参与，合并后实体中持股30%至40%，并向五人董事会派驻两席。Avere随后与纳斯达克上市公司NextCure合并，同步完成3.2亿美元私募融资。四个月后，吉利德以12.75亿美元全现金首付款收购瀚辰星泰的HCXT-2001，将定价参照系推至更远处。该资产仅处于I期临床，公司不足五十人，而这一首付款已高于中国创新药出海史上不少后期管线交易的首付款。交易端的温度要传递到制造端，才会变成处方和收入，而制造端的算术比交易结构冷峻得多。差距落在制剂工艺上只是故事的一半，另一半藏在上游的合成链条里。环肽的固相合成步骤更繁，环合反应对反应器几何、树脂溶胀与温度控制极为敏感，温度窗口极窄，微小波动即可显著放大杂质谱。强生披露的Icotrokinra工艺细节提供了可量化的样本：在13步全长合成中，Pen位偶联收率由92%提升至98%，看似仅6个百分点，落到全长收率上却是33%与77%的差距。口服环肽的制造经济性，并不完全由设计端的生物利用度决定。合成路线上每一个百分点的收率改善，最终都会以数倍方式传导至单片成本与产能需求。产能扩张已在回应这道算术。药明康德多肽固相合成反应釜总体积于2025年末超过10万升，并计划扩建至13万升；TIDES业务2026年收入预期指向150亿-160亿元，同比增长约40%。这些数字的意思是，若口服环肽的生物利用度停留在个位数百分比，每一片药所需的原料药，将以数十倍于注射剂的规模向上游传导。获批打开了临床空间，交易注入了燃料，但这条赛道最终能承载多少分子，取决于环合收率、纯化通量和原料成本能否跟上处方量的曲线。那些不会出现在新闻稿里的工程变量，才是口服环肽从“重磅品种”走向“大规模慢病用药”之间真正的窄门。1、PCSK9抑制重磅口服药：葵酸恩利西肽环肽；智慧芽
2、The Benefits and Limits of Enlicitide, With Ninel Hovnanians, MD；HCPlive
3、跨国药企仍在“扫货”！上半年中国创新药BD潜在交易额近千亿美元；证券时报网
4、为什么突然之间，全是大环肽？；医曜
5、医药生物行业：为什么当下仍看好药明康德？；新浪新闻
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发布时间：2026-11-07 12:03:57