改写教科书！《细胞》：清除肿瘤，免疫系统还有一招

免疫系统是监视和清除肿瘤细胞的主力，长期以来被认为依赖一套经典策略：杀伤性T细胞和自然杀伤（NK）细胞释放穿孔素，在靶细胞膜上打出孔洞，让颗粒酶进入靶细胞并启动凋亡程序，这也是长期被写入教科书的机制。

然而，已有不少研究发现肿瘤微环境中存在大量只表达穿孔素、不表达颗粒酶的免疫细胞。在多种人类癌症样本中，15%~25%表达穿孔素的T细胞和约10%的NK细胞并不产生颗粒酶A或B，但它们仍然能够杀死肿瘤细胞。这暗示穿孔素可能拥有颗粒酶之外的第二种杀伤方式。

最近，发表于《细胞》杂志的研究揭示了这一长期悬而未决的答案。密歇根大学、波士顿儿童医院等多家机构的研究团队发现，穿孔素能够直接诱导肿瘤细胞发生铁死亡，这是一种依赖铁元素和脂质氧化的细胞死亡方式。这一发现不仅解释了为何缺乏颗粒酶B的免疫细胞仍能杀伤肿瘤，也为理解免疫检查点阻断治疗在哪些患者中更有效提供了新的线索。

研究团队首先对多种人类癌细胞系进行了体外实验。他们用穿孔素处理了结肠癌细胞和宫颈癌细胞，并加入各类细胞死亡途径的抑制剂。结果只有铁螯合剂和铁死亡抑制剂能够有效阻断这一过程，这表明穿孔素走了一条铁依赖性的细胞死亡通路。相关分析也显示，穿孔素处理后的肿瘤细胞内铁水平明显上升。

进一步实验确认，穿孔素通过激活转铁蛋白受体的内吞来促进铁的摄取。转铁蛋白受体是细胞获取铁元素的主要通道，而穿孔素形成的膜孔会触发细胞的膜修复反应，这一修复过程恰好增强了受体的内吞，使更多铁元素被带入细胞。当用药物阻断内吞过程后，穿孔素便不再诱导肿瘤细胞死亡。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

随后，研究团队利用高分辨率三维成像技术追踪了铁的去向。他们发现，穿孔素处理后，肿瘤细胞的线粒体出现了异常的形态变化，从正常的长条状变成了环形碎片。更关键的是，负责运输物质的囊泡与线粒体之间形成了大量接触位点，铁元素通过这些接触位点被直接传递到线粒体内部。这种近距离传递导致线粒体铁过载，氧化应激加剧，最终线粒体功能崩溃。

为验证这一机制在活体内的相关性，研究团队给小鼠喂食高铁饲料4周后移植了肿瘤细胞。结果显示，高铁饮食组小鼠的肿瘤生长明显受到抑制，肿瘤组织中脂质过氧化水平显著升高。

但在穿孔素基因缺失的小鼠中，高铁饮食的抑癌效果完全消失，这表明这一过程的确依赖于穿孔素。此外，在正常小鼠模型中，高铁饮食还能与抗PD-L1免疫治疗联合使用，进一步增强抗肿瘤效果。

图片来源：123RF

针对临床数据的一些初步分析也印证了上述发现。在多种癌症患者中，包括结直肠癌、黑色素瘤、乳腺癌和肺癌在内，肿瘤内穿孔素水平较高的患者生存期更长。此外，穿孔素高表达与转铁蛋白受体表达呈正相关，而在接受免疫检查点阻断治疗的患者中，转铁蛋白受体高表达同样与更好的治疗反应相关。这提示铁代谢状态可能影响着免疫治疗的疗效。

综合来看，这项研究揭示出穿孔素一条独立于颗粒酶、以铁死亡为核心的杀伤通路。这一发现不仅解释了为何部分免疫细胞在颗粒酶不足时仍能消灭肿瘤，也为理解免疫检查点阻断治疗的效果差异提供了新视角。

参考资料： 

[1] Bell, H.N., Nair, K., Tison, K. et al. Perforin triggers iron-induced mitochondrial damage to drive ferroptosis and anti-tumor immunity. Cell (2027). j.cell.2026.09.062