现代高脂西方饮食（HFD）与肥胖及代谢异常密切相关，更是结直肠肿瘤发生的重要诱因。2026年11月12日，亚利桑那州立大学在《Stem Cell Reports》期刊发表了题为“Diet-induced chromatin states influence intestinal stem cell behavior”的研究。该团队利用高脂饮食小鼠模型结合染色质可及性测序，系统揭示了高脂饮食如何重塑肠道干细胞染色质图谱，并在细胞核内烙下持久的“表观记忆”。

研究人员将小鼠分为正常对照饮食组与高脂饮食组喂养6个月。主成分分析显示，高脂饮食显著改变了肠道干细胞的染色质可及性图谱。全基因组差异可及性区域（DARs）分析发现，这些改变集中在基因间区与内含子区，并未改变总体组蛋白修饰水平。其中，可及性升高的位点高度富集PPAR/RXR转录因子结合基序，激活脂质代谢途径；而可及性降低的位点富集NF-κB结合基序，使免疫与炎症程序受抑。

这种表观重组并非干细胞独有，还能跨谱系传递至下游瞬时扩增祖细胞，并在祖细胞中诱导出全新开放的代谢位点。研究人员通过构建特异性敲除小鼠发现，PPARδ/α受体的缺失几乎完全消除了高脂诱导的染色质重塑。然而出人意料的是，敲除其下游催化线粒体脂肪酸氧化的关键限速酶Cpt1a，并未阻断高脂引发的染色质开放状态。这表明，PPAR核受体本身的转录调控信号、而非下游代谢底物通量，才是重构染色质的关键驱动者。

这种染色质改变在恢复健康饮食后会消失吗？研究人员将长期高脂喂养的小鼠转回正常饮食1周或4周。结果发现，隐窝内干细胞数量、BrdU标记的细胞增殖及Apc突变后的肿瘤体积在恢复4周后均已恢复至对照水平。然而，潜在的表观记忆并未同步消除：在恢复正常饮食4周后，仍有约18%的高脂增高可及性区域持久残留。当让这些小鼠再次接受为期1周的高脂再挑战（DRC）时，干细胞表现出远超初次暴露小鼠的类器官克隆成球能力和更强的致瘤增殖活性，部分位点的开放程度甚至超越了初次高脂水平。

最后，研究人员探讨了饮食记忆与肿瘤转化的内在关联。尽管肿瘤抑制基因Apc缺失会导致全基因组范围内超过20,000个位点发生剧烈重构，但仍有近半数的高脂响应差异位点与Apc缺失引发的改变显著重叠。这说明高脂饮食提前开启的表观通路与早期恶性转化共享了一套调控元件。

综上所述，该研究不仅证实高脂饮食会在肠道干细胞中固化持久的染色质记忆，还揭示了即便停止不良饮食，隐匿的表观印记仍可能使组织面对二次代谢压力时更脆弱，为理解饮食与结直肠癌的深层关系提供了新视角。