本文系基于公开资料撰写，仅作为信息交流之用，不构成任何用药和投资建议

K药（帕博利珠单抗）统治肿瘤免疫的第十一年，王座开始出现裂缝。

这不是一次外部的围攻，而是一场从机制内部发起的叛乱。过去十年，全球PD-1/PD-L1单抗创造了约530亿美元的年销售额，但所有后来者都困在同一个困境里：你无法用"另一个PD-1"去打败第一个PD-1。

同质化的分子、同质化的适应症、同质化的对照组，最终只能比拼销售队伍与医保目录。

直到有人提出一个看似简单的问题：如果免疫检查点的失效，本质上是因为肿瘤血管筑起了一道物理与免疫的双重屏障，那么为什么不把这道屏障本身拆掉？

PD-1/VEGF双抗由此登场。

第一个把这个问题变成临床证据的，是康方生物的依沃西单抗。

01

一条被反复质疑的证据链

依沃西的崛起路径，恰是中国创新药出海的隐喻。

2024年，HARMONi-2研究以中位PFS 11.14个月对比5.82个月（HR=0.51）的结果，成为全球首个在III期头对头研究中击败帕博利珠单抗的药物。2026年ASCO全体大会上，陆舜教授汇报的HARMONi-6更把标尺抬高：一线鳞状NSCLC中，依沃西联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗，中位OS 27.9个月对比23.7个月（HR=0.66，p=0.0017），PFS 11.1对比6.9个月（HR=0.60），且所有亚组获益趋势完全一致。

这是全球首个在肺癌领域对比"PD-1+化疗"取得PFS/OS双阳性的III期研究。

但真正的战场不在中国。

HARMONi研究（EGFR-TKI经治人群）的总生存期数据曾让市场经历一轮煎熬：2025年9月世界肺癌大会披露时，OS获益虽有改善，仍未达到预设的统计学显著性阈值（p≤0.0448）。

后续延长随访的 OS HR 0.76（名义 P=0.0151）不等于获得了新的正式检验机会，“名义P值”并非预设的正式统计学检验结果，因此它不改变主要分析未达到正式显著性阈值的原始结论，而是作为一项支持性的、持续改善的疗效证据。

FDA的立场极为明确，在该适应症中，统计学显著的OS获益是支持上市许可的必要条件。随着PDUFA日期11月14日临近，"仅凭强大的PFS与OS趋势能否说服FDA"成为悬在所有人心上的问号。

这里有一个必须冷静看待的事实：依沃西的"称王之路"，并不取决于11月14日那一个决定。

02

王座与四路诸侯

真正的王座在HARMONi-3。

如果HARMONi决定依沃西能否拿到美国的第一张门票，那么HARMONi-3决定的，是它能否从一个后线细分药物，跃升为全球一线肺癌的平台药。

HARMONi-3同时覆盖一线鳞癌与非鳞NSCLC，不限PD-L1表达，两个组织学队列独立入组、独立进行统计把握度设计，对照组是帕博利珠单抗联合化疗——全球最成熟的免疫联合方案。

2026年上半年鳞癌队列的一次早期PFS期中分析未跨越提前成功边界，iDMC建议试验继续。

这个"没有提前成功"，值得被正确理解：它既非成功信号，也非失败信号，只是排除了"在较短随访下疗效已强到跨越极高早期边界"的情景。早期分析分配的α极少，真正决定成败的仍是最终PFS分析。

而HARMONi-6的价值，恰恰在于它为这场终局对决提供了先验：在中国人群中，依沃西联合化疗带来的PFS获益可以很好地传递至OS获益。这不能替代全球验证，但它把"影像学优势能否转化为生存优势"这个疑问，从哲学问题变成了可检验的假设。

大战将起，四路诸侯与一场关于"终点"的路线分裂。

依沃西并非唯一的挑战者。全球已有至少九款PD-1/VEGF双抗进入临床，绝大多数源自中国Biotech。

MNC的入场券价格足以说明这场大战的分量：三生制药以12.5亿美元首付、60.5亿美元总额授权辉瑞；荣昌生物以6.5亿美元首付、最高56亿美元总额授权艾伯维。

但真正值得玩味的，是2026年ASCO之后出现的一次路线分裂。

BioNTech/BMS选择把ROSETTA Lung-02的PFS设为唯一主要终点、OS降为关键次要终点，同时扩大样本量以保障OS统计效力，用速度换取监管窗口。辉瑞则公开表态：OS是不可替代的金标准，坚持保留OS作为共同主要终点。

这不只是统计设计的技术分歧，而是两种商业哲学的对撞：是尽快拿到一张"部分胜利"的批件，还是等待一次"无可辩驳"的加冕？

依沃西站在后者这一边。而它已经用HARMONi-GI1证明了自己的耐心有回报，在胆道癌这一公认难治的领域，头对头击败度伐利尤单抗，OS主要终点与PFS、ORR等所有关键次要终点全部达标。

03

新坐标和它的余量

我们容易把这场战争想象成一场决斗：新王击败旧王，然后登基。

但肿瘤治疗的现实更接近另一种图景：真正的胜利不是取代，而是成为别人必须参照的坐标。

今天发生的事正在印证这一点。包括阿斯利康、Revolution Medicines在内的西方大小药企，试图将依沃西纳入自己的临床组合；石药集团宣布将B7-H3 ADC SYS6043与依沃西联合。Summit首席商务官Dave Gancar说，"越来越多的机构联系我们，希望合作开展评估ivonescimab联合疗法的临床研究"。

这种"被搭配使用"的趋势，比任何一份批件都更能说明它的地位。一款药物成为联合方案的骨架，意味着行业默认它的机制是安全的、可叠加的、值得押注的。全球已有十余项针对依沃西的III期研究在推进，覆盖非小细胞肺癌、胆道癌等多个适应症。

它不再是一个"跟跑K药的me-too"，而是一个新范式的定义者。

任何诚实的分析都要为失败留出余量。

第一，西方人群的疗效外推仍未被最终验证。HARMONi-6仅能代表中国患者获益情况，能否在全球复刻阳性结果仍需HARMONi-3回答。

第二，鳞癌的安全性天花板真实存在。贝伐珠单抗因咯血风险被禁用于鳞癌，任何携带VEGF机制的药物在这个亚型上都必须交出足够干净的安全性数据。

第三，OS的传导效率会被交叉治疗稀释。对照组进展后若广泛使用试验药物，OS差异将被系统性压缩，这是所有头对头免疫试验的宿命。

第四，时间窗口正在收窄。辉瑞、艾伯维、BMS的III期虽在2029–2032年才读出，但它们的"后来者"身份意味着：如果依沃西成功，后来者必须与"已被证明能击败K药"的标准比较；如果依沃西失败，整个赛道的估值逻辑将被重构。

04

王冠是责任的别名

"称王"这个词，本质上是一种误称。

在肿瘤治疗的历史上，从来没有一款药物真正称王。帕博利珠单抗没有，未来的依沃西也不会。真正发生的是：一代又一代分子，把"标准治疗"这条线不断向上推移，直到今天不可想象的东西变成明天的常规处方。

依沃西的意义，不止于它是否会在11月14日拿到那张纸，更在于它已经证明了一件事：免疫治疗的天花板，是可以被机制创新掀开的。

VEGF/PD-1的大战才刚刚开始。而这场战争真正的赢家，不是某一家公司，是那些将在五年后拿到一份"标准方案"、却永远不会知道这份方案曾经过怎样一场厮杀的患者。