晚期肺癌的治疗革命，从EGFR突变基因的研究开始，以往晚期肺癌只有化疗和放疗两个治疗方案，人痛苦，身体损耗大，很多人经过化疗，肿瘤缩小了，人也消耗的差不多了，真正的革命来自于2004年的两篇里程碑式的的文章，开启了肺癌乃至很多其他肿瘤治疗的新篇章。

EGFR（表皮生长因子受体）基因

1984 年完成科学家首次完成人 EGFR cDNA 克隆（Ullrich 等人，Nature，1984 年 5 月），这是 EGFR 基因正式被分离、测序、定义的标志性事件；更早 1970 年代已经鉴定出细胞膜上存在 EGF 受体蛋白（Carpenter & Cohen），1980 年纯化出 EGFR 蛋白。

靶向药里程碑

2004 年，两篇里程碑文章同期发表（Paez、Lynch 团队），第一次证实：肺癌 EGFR 激酶区突变，是吉非替尼敏感的分子基础，开启肺癌靶向时代。在此基础上，很多研究得以开展，同时发现EGFR在亚洲黄种人不吸烟肺腺癌患者身上的突变率占比比欧美人高很多，这个人群中几乎有一半患者可以配上这个类型的靶向药，有一些在病床上已经垂危的病人，用药后得到缓解的病例被报道出来，很多人带留生存，5年生存率得到很大提高。

和化疗药的区别

化疗药的原理就是专打活跃的细胞，由于癌细胞最活跃，所以癌细胞受损最大，但身体有一些代谢活跃的细胞也受到了伤害，比如头皮毛囊细胞，胃肠道的黏膜细胞，骨髓的造血细胞，分别对应脱发，恶心呕吐以及血液细胞下降的副反应。靶向药则直接精准靶向促进癌症发生发展的突变基因，正常细胞没有这些基因，所以大部分脏器受到影响不大，副反应相对较小。

EGFR突变基因都有哪些靶点和新的靶向药

最常见的靶点：19del（19 外显子缺失）、21 L858R

一线方案（IV 期，无既往靶向）

1. 奥希替尼（三代，首选 I 级推荐）：脑转移优势显著；19del 优于 L858R；
2. 一代 TKI：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼（国产）
3. 二代 TKI：阿法替尼、达克替尼（达克替尼效果优于一代，但皮疹腹泻更重；慎用于脑转移）
4. 联合强化方案（高肿瘤负荷、脑转移、TP53 共突变等高危） 奥希替尼 + 培美曲塞铂类 一代 靶向药+ 贝伐珠单抗。
5. 单纯化疗（不耐受靶向、拒绝靶向）：培美曲塞 + 铂类（非鳞）。

一代 / 二代 TKI 耐药后（二线）

情况 A：检出 T790M（约 50–60%）

奥希替尼（标准二线 I 级推荐）脑转移有效；也可选择阿美替尼、伏美替尼（国产三代）

情况 B：T790M 阴性

• 标准：培美曲塞 + 铂类 ± 贝伐珠单抗
• 可选：参加临床试验；寡进展：局部放疗 / 手术，继续原 TKI

一线直接奥希替尼耐药后（后线，非常关键）

一线奥希替尼进展后：

1. MET 扩增（最常见旁路耐药，约 15–25%） 奥希替尼 + MET 抑制剂：赛沃替尼、卡马替尼；国内赛沃替尼可及肿瘤防治研
2. EGFR C797S（靶位点耐药） C797S 顺式（cis，与 T790M 同一条链）：单药 TKIs 无效；布格替尼 + 西妥昔单抗；四代入组C797S 反式（trans）：奥希替尼 + 一代 TKI（吉非替尼 / 厄洛替尼），相对少见
3. HER2 扩增：奥希替尼 +德曲妥珠单抗或吡咯替尼等

EGFR 罕见突变（非经典突变，分两大类：可靶向罕见突变、20 外显子插入 Exon20ins）

2.1 经典罕见敏感组：G719X、L861Q、S768I（常为复合突变）

一线选择

1. 阿法替尼
2. 奥希替尼
3. Lazertinib（II 期，ORR 50%，G719X 响应最好）
4. Amivantamab + Lazertinib（CHRYSALIS-2，2A 类）
5. 达克替尼（可选，毒性偏大）

耐药后

同样复测 NGS：MET 扩增则阿法替尼 + 赛沃替尼；C797S、旁路激活、转化处理同上；无靶点则化疗 ± 抗血管。

2.2 EGFR Exon20 插入（Exon20ins，独立一类，对一 / 二 / 三代常规 TKI 原发耐药）

⚠️ 不属于普通敏感突变，常规奥希替尼无效

一线 / 后线方案

1. Amivantamab（埃万妥单抗，EGFR/MET 双抗，国内获批）
2. 舒沃替尼（Sunvozertinib，国产，口服，国内获批，优先考虑）
3. 波齐替尼（Poziotinib，国内未获批）
4. 化疗：培美曲塞铂类 ± 贝伐珠单抗
5. 临床试验。

2.3 其他极罕见 EGFR 突变（E709X、EGFR PACC 突变等）

• E709X：阿法替尼优先；部分可奥希替尼
• EGFR PACC 突变（19del 合并 T790M+C797S 等复合）：参考 2025 PACC 共识，优先双抗联合、临床研究，常规 TKI 疗效差。
• EGFR 融合：极少见，按融合靶点处理。

2.4 原发 T790M（初治即 T790M + 敏感突变）

一线直接奥希替尼。

在EGFR面世之后，先后又有多种靶点被发现出来，并有了针对性的药物，开启了肺癌靶向治疗的新局面，无数肺癌患者在其中获益。