医脉通肿瘤科 2026-11-11 02:28:33
前言
ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）约占晚期NSCLC的3%-5%，该亚型患者发病年龄较轻、肿瘤侵袭性强，既往整体预后较差。随着ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）的问世，这部分患者的生存格局得到根本性改写。本期由鞍山市肿瘤医院董禹洋教授，蒲玉翠教授分享一例中年ALK阳性晚期肺癌患者病例：患者初诊即为Ⅳ期，合并恶性心包积液，一线接受阿来替尼治疗后达到临床完全缓解（cCR），并结合真实世界数据，探讨“二代起始、序贯三代”的全生命周期管理策略。
核心亮点
阿来替尼一线PFS达95个月，实现cCR
耐药以单一ALK突变为主，与洛拉替尼交叉耐药少
三代TKI耐药后多为旁路激活，后线选择受限
"二代起始、序贯三代"更符合全生命周期管理理念
病例资料
初诊：胸闷咳喘背后的晚期肺癌
患者中年男性，因"咳嗽伴胸闷气短数日"于2018年11月入院。既往长期吸烟史，入院KPS 90分。胸部CT显示大量心包积液、双侧胸腔积液、双肺多发结节，纵隔淋巴结肿大。进一步行PET-CT检查：左肺上叶尖后段结节，考虑周围型肺癌；伴双肺门、纵隔及双锁骨上淋巴结转移，双肺、双侧胸膜多发转移，心包转移，右肾上腺转移可能。
图1 胸部CT示左肺上叶尖后段类圆形实性结节
图2，3 心包大量积液、双侧胸腔积液及纵隔/肺门区域异常
完善心包穿刺引流，病理提示腺癌细胞；免疫组化TTF-1、NapsinA、CK7、CK8/18阳性，倾向肺腺癌来源。ARMS法基因检测提示ALK融合基因阳性，EGFR、ROS1基因阴性。
最终诊断：左肺上肺癌cT4N3M1 IV期，伴双肺转移、纵隔、双肺门/双锁骨上淋巴结转移、双侧胸膜转移、右肾上腺转移、恶性心包积液。
一线治疗决策：开启阿来替尼靶向治疗
结合患者ALK融合阳性结果，经多学科评估后予以阿来替尼600mg bid作为一线靶向治疗。该选择基于阿来替尼在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中的确切疗效：相较克唑替尼，阿来替尼显著延长PFS并降低中枢神经系统进展风险。治疗期间患者仅出现轻度恶心、腹泻，整体耐受性良好，未因不良反应中断治疗[1]。
疗效评估：历时95个月,从PR到cCR
治疗约1个月后复查CT：肺部病灶缩小，胸腔积液基本消退，心包积液明显减少，疗效评价为部分缓解（PR）。治疗6个月、12个月随访：心包及双侧胸腔积液基本吸收，肺部肿瘤负荷持续显著下降，维持缓解状态。
图3 治疗1个月：心包积液明显减少，胸腔积液基本吸收
截至2026年10月（治疗95个月），患者持续维持cCR，PFS达95个月，肿瘤标志物CEA、CA199全程正常。
病例讨论
ALK-TKI耐药特征与后线治疗探索
本例ALK阳性Ⅳ期肺腺癌伴恶性心包积液患者，经阿来替尼一线治疗获得长达95个月的无进展生存，达到临床完全缓解，是ALK阳性晚期非小细胞肺癌慢病化管理的典型案例。一项纳入745例ALK阳性NSCLC患者的真实世界研究显示，一线阿来替尼治疗进展后，后续优先选择洛拉替尼序贯治疗，占转入后线人群的72.2%-78.6%[2]。阿来替尼耐药机制以单一ALK靶点突变（如G1202R）为主，突变谱相对简单，与洛拉替尼交叉耐药发生率较低，为二代TKI进展后序贯三代TKI提供了分子基础。
图5 A组：洛拉替尼后线治疗占72.2%[2]
图6 阿来替尼以G1202R等单一靶点突变为主
全生命周期视角：
为何考虑"二代起始、序贯三代"？
CROWN研究5年随访结果提示，洛拉替尼耐药以旁路激活（29%）和未知机制（42%）为主，新增ALK靶点突变少见，耐药后可选治疗方案有限[3]。ALKOVE-1研究数据显示：四代ALK-TKI NVL-655用于既往ALK‑TKI经治ALK阳性晚期NSCLC（RECIST v1.1，BICR评估）：总体ORR 31%；洛拉替尼经治亚组ORR 26%、中位DOR 17.6个月；洛拉替尼未暴露的ALK-TKI经治亚组ORR 46%，12个月DOR率80%[4]。
图7 ALKOE-1研究中既往接受ALK TKI治疗的晚期ALK 阳性 NSCLC患者的缓解情况
来自GLASS的一项评估洛拉替尼用于治疗ALK/ROS1经治患者疗效及安全性的国际性、多中心、回顾性研究显示：二线及后线序贯洛拉替尼治疗的患者中位总生存期（OS）可达89.1个月。研究纳入了8个国家的123例ALK/ROS1阳性晚期NSCLC患者，其中106例为ALK阳性患者，并在二线或以后接受了洛拉替尼治疗，mOS为89.1±19.6个月(95%CI:50.7-127.5)[5]。上述数据提示：以阿来替尼为代表的二代TKI作为一线治疗，为后线保留洛拉替尼及四代TKI的治疗空间，可能更契合ALK阳性NSCLC全生命周期管理的理念。
此外，CROWN研究，共纳入296例ALK阳性晚期NSCLC患者，按1:1的比例随机分配接受洛拉替尼100mg qd(n=149)或克唑替尼250mg bid(n=147)。在中位随访时间至60.2个月时，洛拉替尼组的中位PFS仍未达到(95% CI, 64.3-NR)，但目前CROWN研究尚未达到总生存（OS）率分析所需条件，关于OS率的随访仍在进行中[6]。
图8 "2+X"策略为后线保留更多选择空间
综合来看，以阿来替尼为代表的二代ALK-TKI作为起始方案，采用“二代起始、序贯三代”的2+X管理模式，能够最大限度保全后线治疗手段，符合ALK阳性晚期NSCLC全生命周期治疗的思路，也印证了精准靶向治疗推动晚期肺癌逐步走向慢病化管理的临床价值。
专家简介
- 董禹洋 教授 -
鞍山市肿瘤医院肿瘤内科二病区主任 主任医师
中国老年保健协会胸部肿瘤精准治疗分会 委员
中国医药教育学会腹部肿瘤专业委员会 秘书
北京整合医学学会个案管理委员会 委员
辽宁省抗癌协会老年肿瘤专业委员会 副主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤整体评估专委会 副主任委员
辽宁省细胞生物学学会肿瘤精准医疗与细胞学研究
专业委员会 副主任委员
辽宁省营养师协会肿瘤营养专业委员会 副主任委员
辽宁省生命科学肺癌专业委员会 常委
辽宁省细胞生物学会胸部肿瘤分会委员会 常务理事
辽宁省细胞生物学会生物样本库专业委员会胸部疾病
精准活检学组 常务理事
- 蒲玉翠 教授 -
鞍山市肿瘤医院 主任医师；
辽宁省中医药学会肿瘤康复专业委员 擅长常见实体肿瘤的肿瘤内科综合治疗，主要包括肺癌，乳腺癌，肠癌等。
参考文献：
[1] Zhou C, et al. Alectinib vs crizotinib in Asian patients with treatment-naïve advanced ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC): 5-year update from the phase Ⅲ ALESIA study. ESMO Asia 2022. LBA11.
[2]Bria E, et al. ReAlec interim analysis: An observational study to evaluate the real-world clinical management and outcomes of patients with advanced ALK+ NSCLC treated with alectinib. ELCC 2024. 37P.
[3]Solomon BJ, Liu G, Felip E, Mok TSK, Soo RA, Mazieres J, Shaw AT, de Marinis F, Goto Y, Wu YL, Kim DW, Martini JF, Messina R, Paolini J, Polli A, Thomaidou D, Toffalorio F, Bauer TM. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409. doi: 10.1200/JCO.24.00581. Epub 2024 May 31. PMID: 38819031; PMCID: PMC11458101.
[4]Jessica Jiyeong Lin et al. ALKOVE-1: Efficacy and safety of neladalkib in patients with advanced ALK+ NSCLC.. J Clin Oncol 44, 8503-8503(2026).DOI:10.1200/JCO.2026.44.16_suppl.8503
[5]Peled N, Gillis R, Kilickap S, Froesch P, Orlov S, Filippova E, Demirci U, Christopoulos P, Cicin I, Basal FB, Yilmaz C, Fedor M, Korkmaz T, Paydas S, Gautschi O, Zirtiloglu A, Eralp Y, Cinkir HY, Sezer A, Erman M, Tural D, Turna H, Mazieres J, Dudnik E, Reguart N, Camidge DR, Ng TL, Şenler FÇ, Beypınar İ, Yazılıtaş D, Demirkazık A, Karaoğlu A, Okutur K, Coşkun HŞ, Şendur MAN, Isikdogan A, Cabuk D, Yumuk PF, Yıldız I, Kaplan MA, Özyılkan Ö, Öztop İ, Olmez OF, Aydin K, Aydıner A, Meydan N, Grinberg RD, Roisman LC. GLASS: Global Lorlatinib for ALK(+) and ROS1(+) retrospective Study: real world data of 123 NSCLC patients. Lung Cancer. 2020 Oct;148:48-54. doi: 10.1016/j.lungcan.2020.07.022. Epub 2020 Jul 27. PMID: 32799090.
[6]Solomon BJ, Liu G, Felip E, Mok TSK, Soo RA, Mazieres J, Shaw AT, de Marinis F, Goto Y, Wu YL, Kim DW, Martini JF, Messina R, Paolini J, Polli A, Thomaidou D, Toffalorio F, Bauer TM. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409. doi: 10.1200/JCO.24.00581. Epub 2024 May 31. PMID: 38819031; PMCID: PMC11458101.
具体用药方案及治疗决策需结合患者个体情况，基因检测结果及最新临床指南综合判断。
审校：Lena
排版：Checky
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发布时间：2026-11-10 20:27:34
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