神经退行性疾病以突触和神经元的进行性丢失为标志，功能衰退随病程加剧，而目前多数治疗手段只能延缓而非逆转进程。正因如此，理解突触丢失与功能障碍的机制成为开发新疗法的关键。

尽管不同疾病在病因、遗传背景和受累脑区上差异显著，多种主要神经退行性疾病的一个共同特征是：突触传递障碍在神经元变性之前就已出现。这一发现把"突触"从病理结果推到了疾病进程的前沿，提示干预窗口可能比以往认为的更早。

突触小泡的循环依赖一整套蛋白协作。文章列举了这一"回收机器"上的关键部件：SNARE 复合物负责把囊泡拽向细胞膜完成融合，Munc18-1 与 Munc13 家族负责囊泡的对接与启动，突触结合蛋白-1（Syt1）充当钙离子感受器触发同步释放，Complexin 精调融合效率，CSPα 则与伴侣蛋白共同维持囊泡稳态。

疾病正是在这一环环相扣的机器上出问题。阿尔茨海默病中，突触释放的关键蛋白 Syt1 与致病蛋白 APP、PS1 相互作用，并影响 β-分泌酶切割 APP 的过程，从而影响有毒 Aβ 片段的生成；作为突触标志物的 SV2A 在多种神经退行性疾病中表达异常。帕金森病相关基因 LRRK2 可磷酸化 NSF、促进 SNARE 复合物拆解，敲除该基因的果蝇出现明显的囊泡回收缺陷。亨廷顿病中，突变型 Huntingtin 蛋白干扰囊泡的装载与释放；ALS 中 C9orf72 缺失同样导致 SV2A 下调、回收速率下降。

突触后的调控横跨四大神经递质系统，其中谷氨酸是中枢神经系统最主要的兴奋性递质。

谷氨酸受体分三类，各司其职：AMPA 受体负责快速的兴奋传递，NMDA 受体像一道平时锁死、只有特定条件下才开启的"钙通道"，是学习记忆的关键开关，代谢型受体则是调节器。围绕这些受体的异常在疾病中频繁出现。

抑制性系统（GABA 能）同样重要，它相当于神经网络的"刹车"。阿尔茨海默病中 GABA_A 受体下调削弱了抑制性突触后电位；在 APOE ε4 敲除小鼠中，移除该等位基因可挽救记忆丧失，提示它与中间神经元退化直接相关。胆碱能系统主管记忆与认知，自 1982 年"胆碱能假说"提出以来，其在阿尔茨海默病中的核心地位不断被强化——胆碱乙酰转移酶活性下降、递质装载能力受损，与患者记忆认知衰退的程度高度相关。多巴胺系统则经由 D1/D2 受体和 cAMP/PKA 信号通路参与认知调控，其通路障碍在帕金森病和亨廷顿病中均有报道。

文章特别强调，胶质细胞远不止"清除淀粉样蛋白"这一项功能，它们主动参与调控神经元兴奋与抑制的微妙平衡。

星形胶质细胞是神经元的"营养师与清洁工"。它的分支状突起包裹着突触，形成所谓"三元突触"——突触前、突触后与星形胶质细胞三方协作的结构。星形胶质细胞负责回收突触间隙里多余的谷氨酸，为神经元提供乳酸作为能量来源，还以载脂蛋白 E 的形式运送神经元所需的大部分胆固醇。小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞，在发育期负责修剪多余突触，在疾病中则可能失控。补体级联一旦被激活，会介导突触的过度丢失；但同一套机制又反过来降低淀粉样蛋白水平——炎症在这里扮演了双重角色。C9orf72 在小胶质细胞中缺失，反而会促进过度吞噬与突触丢失。

既然突触是早期可干预的靶点，那么针对它的药物就有了用武之地。文章按作用层次梳理了多条路径。

• 突触前方向，双亮氨酸拉丝激酶（DLK）抑制剂通过抑制 JNK 信号减少突触退化；抗癫痫药左乙拉西坦通过作用于 SV2A，在阿尔茨海默病中具有独特价值；美金刚作为已获批的阿尔茨海默病用药，通过抑制 NMDA 受体过度激活发挥神经保护作用。

• 受体与信号层面，AMPA 受体的正向变构调节剂 PAM-AMPA（S47445）可增强受体的膜表面表达；专门针对 GluN2A 的化合物 GNE-0723 在小鼠的莫里斯水迷宫测试中改善了学习与记忆；mGluR5 的正向调节剂 CDPPB 在阿尔茨海默病小鼠中增强神经元存活并减轻胶质化；利鲁唑作为经典抗肌萎缩侧索硬化药，通过减少谷氨酸释放减轻神经元退化；胆碱酯酶抑制剂虽难以改变病程，但激活烟碱型受体可促进 APP 走非淀粉样途径加工，被认为值得进一步研究。

• 胶质与免疫层面是近年来的新兴方向：C1q 抗体阻断可减少小胶质细胞介导的突触丢失并恢复突触密度，TREM2 激动剂等免疫通路干预同样具备潜力。此外，β-内酰胺类抗生素可通过调节谷氨酸转运体发挥神经保护作用。

文章提出三点方向：一是早期筛查与预防性用药具有实际价值；二是神经元丢失很可能是致病蛋白聚集和胶质激活的下游结果，因此联合上游治疗可能比单点用药更有效；三是突触功能生物标志物是跨疾病指导药物开发的关键。文章不仅为理解神经退行性疾病的发病机制提供了全景式视角，更为开发早期诊断工具和有效治疗策略指明了新方向。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02776-4