肠道里一种本来安分的常住细菌，能穿过被破坏的肠壁活着进入肝脏，在小鼠身上把肝癌推得更快。这是细胞和动物实验给出的因果证据。在患者身上，目前只看到肠道和肝脏的菌群同时变化，还不能倒推因果。研究由中山大学与香港中文大学的团队做，发表在《Cancer Discovery》2026 年第 16 卷，同期还配了一篇专家评论。研究用了 95 例肝细胞癌患者、53 名健康人的组织和粪便，再加上无菌小鼠和肝癌细胞的实验，最后落到一对蛋白的结合上。乙肝已经解释了八成，为什么还要看肠子
中国的肝癌背景很清楚。2022 年全球原发性肝癌新发 86.5 万例，发病排第六；死亡 75.8 万例，排第三。中国的肝细胞癌发病占到全球的 45.2%，死亡占 44.6%。病因也查得很透。中国的肝细胞癌患者里乙肝阳性占 84.4%，乙肝病毒的人群归因分值是 76.1%。把乙肝、丙肝、过量饮酒、脂肪肝、肥胖、糖尿病、吸烟、黄曲霉毒素这九项可控因素加在一起，理论上能解释全球肝细胞癌的 78.4%。可是临床上有一个问题，这些数字回答不了：同样带着乙肝病毒、同样已经肝硬化的人，有的几十年都不出事，有的两三年就长出肿瘤。差别在哪呢？对这个问题，医学界长期是知其然，不知其所以然。病毒和酒精属于点火的因素，但火烧得旺不旺，还要看肝脏当时处在什么环境里。这项研究补上的就是环境里的一块，也就是肝脏里有没有活的细菌、是哪一种。患者的肠子和肝里，菌群各自变成了什么样
研究者同时取了两头的样本，这是以前少有人做的。95 例肝细胞癌患者分在两个地理上独立的队列，广州队列 38 例、上海队列 57 例，每人都在瘤内、瘤边界、瘤周和癌旁正常四个位置取活检，共 485 份，同时留下这个人的粪便。53 名健康人也同时留了肝组织和配对粪便。患者粪便里的细菌种类明显变少，Shannon 多样性低于健康人；而患者肝脏里的细菌种类反而比健康人多。肠道菌越单一，肝损伤指标越差；肝内菌越杂，肝损伤指标也越差。肠道是细菌的正常家园，多样性高说明生态稳定；肝脏在健康状态下几乎是无菌的，里面查出的种类越多，说明越多本不该来的细菌闯进来了。一边在流失，一边在堆积，这正是「从肠道搬到肝脏」会留下的痕迹。第三个发现把两头连了起来。患者的肠道菌群和肝内菌群相似度升高，而且一起升高的并非随机的几十种菌，是以条件致病菌为中心的一小群。脆弱拟杆菌和梭杆菌属在肠和肝里同时富集。在肿瘤组织里，脆弱拟杆菌的丰度与宿主的 CXCL1 表达正相关，这是一种与免疫抑制有关的趋化因子，免疫组化也验证了。空间免疫分型还显示，脆弱拟杆菌越多的区域，CD8 阳性 T 细胞浸润越少。以上全是人群里的相关性，不能据此说细菌引起了肝癌。肿瘤本身会改变局部环境，细菌也可能是跟着肿瘤后到的。要分清先后，得做实验。把患者的粪便移给无菌小鼠，肝里真的长出了细菌
研究者用的是无菌小鼠，肠道里原本一个细菌都没有，灌进去什么就只有什么。三组分别灌患者粪便、健康人粪便和生理盐水。肠道屏障先出问题。灌患者粪便的小鼠肠壁通透性升高，结肠黏液层变薄，上皮之间的紧密连接和黏附连接都被破坏。通俗讲就是肠壁这道墙上出现了缝。下一步是把小鼠的肝脏磨碎，放到培养皿上，看能不能长出细菌。生理盐水组一个菌落都没长，说明操作没有污染。灌患者粪便的 9 只小鼠里有 7 只肝内培养出活菌，灌健康人粪便的 9 只里只有 3 只，下图是原文的 Fig. 4C。菌量差得更多，患者粪便组是每毫克肝组织 68.22 个菌落，健康粪便组只有 3.11 个。同时这些小鼠的肝脏炎症更重，血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶都升高了。能长出菌落，意味着进肝的是活细菌，不是死菌的碎片或者游离的内毒素。这个区别很要紧，活菌能在肝里定居下来、持续刺激，死菌只能刺激一次。再往下，研究者只给无菌小鼠灌一种菌，用大肠埃希菌和生理盐水作对照。单独灌脆弱拟杆菌，肠壁通透性同样升高，E-cadherin、occludin、claudin-3 这几种连接蛋白表达下降，细菌侵入到黏膜固有层和黏膜肌层。用荧光染料标记细菌后，肝脏里能看到荧光；肝匀浆也培养出了活的脆弱拟杆菌，而大肠埃希菌组和生理盐水组一个都没长出来。最后是成瘤实验。用二乙基亚硝胺诱导肝癌的小鼠，每组 6 只，灌脆弱拟杆菌的一组 6 只全部长出肝肿瘤，灌生理盐水的一组 6 只里有 4 只，灌大肠埃希菌的一组 6 只里有 3 只；肿瘤数目和肿瘤体积在统计上也高于两个对照组，肝细胞增殖标记同步升高。原文的 Fig. 5B 就是这三组的对比。这一组 6 只小鼠的肝里全部培养出了活的脆弱拟杆菌，对照组一只都没有。在无菌小鼠的诱癌模型和原位移植瘤模型里，结果都重复了出来。细菌和肝细胞之间，是靠什么接上的
细菌和肝细胞到底怎么接上，研究者是一步一步试出来的，我们慢慢看吧。先排除了一种可能：脆弱拟杆菌的培养液单独加到肝癌细胞上没有作用，而灭活的细菌菌体加进去就能促进细胞增殖、促进克隆形成，也能让患者来源的类器官长得更快。既然分泌出来的东西没用、菌体本身有用，那么起作用的就得是细菌表面的某个结构。研究者顺藤摸瓜找了下去。电镜下看到细菌贴附在肝癌细胞表面；用生物素拉下细菌表面蛋白再做质谱，找到了烯醇化酶；反过来用烯醇化酶去钓肝癌细胞上的受体，钓到了波形蛋白。表面等离子共振测出两者的解离常数是 3.62 纳摩尔每升，属于高亲和力结合。这对组合有意思的地方在于两边的身份。烯醇化酶在细菌里本来是管糖代谢的酶，跑到菌体表面就兼职做了黏附分子；波形蛋白在人体细胞里本来是细胞骨架的成分，出现在膜表面就被当成了门把手。两个都不是为对方准备的，却正好能扣上。功能验证做了两头。一头是加强：让不致病的大肠埃希菌过表达烯醇化酶，再注进小鼠的肝癌移植瘤，瘤重和瘤体积都增加；加上波形蛋白抑制剂，这个增长就消失了。另一头是去掉：把肝癌细胞的波形蛋白基因敲掉再做移植瘤，脆弱拟杆菌的促瘤作用完全不见了，细菌连贴附都贴不上去，下游的 MAPK、RAS、RAP1 通路也不再被激活。两头都对得上，这条链才算接住呢：肠壁出现缝隙，活的脆弱拟杆菌进入肝脏，用表面的烯醇化酶抓住肝细胞上的波形蛋白，激活促增殖的信号通路。这条机制能解释什么，不能解释什么
能解释的是「为什么只有一部分人」。乙肝病毒和酒精长期损伤肝脏，肠道菌群紊乱又让肠壁漏，两头凑在一起就是雪上加霜。一边有持续的损伤修复，一边不断有活菌送进来刺激。谁的肠道屏障更差，谁的肝脏里细菌更多，这个人的风险就更高。第一，人群数据只是相关性。脆弱拟杆菌是很多健康人肠道里的常住菌，查出来并不等于有病，不能一概而论。它在结直肠癌里的已知机制是分泌一种毒素，本研究发现的烯醇化酶是另外一条路径，两条路径怎么分工还不知道。第二，促瘤证据全部来自动物和细胞。无菌小鼠、诱癌模型、移植瘤、细胞和类器官，这些都是实验体系，不是患者的治疗数据。研究里用的波形蛋白抑制剂是实验试剂，没有做过人体试验。第三，肝内细菌的来源可能不止一条。作者自己也写了，除肠壁漏之外还有经门静脉血行播散的可能；除脆弱拟杆菌，具核梭杆菌在患者的肠和肝里也同时富集，各种菌单独和联合起了多大作用，还没拆开。所以市面上「修复肠漏防肝癌」「吃益生菌护肝」这类说法，眼下都是似是而非。这项研究指的方向是细菌与宿主蛋白的结合位点，不是某一类保健品，更没有任何一种益生菌或者抗生素被证明能降低肝癌风险。真正该做的事情是什么呢
《原发性肝癌诊疗指南（2024 年版）》写得很明确：高危人群用超声加血清甲胎蛋白筛查监测，能早发现、早诊断、早治疗，并显著降低死亡风险，这一条是证据级别 1、推荐 A；高危人群至少每 6 个月筛查一次，证据级别 2、推荐 A。筛查中超声或甲胎蛋白异常的人，再做动态增强 CT 或 MRI 进一步诊断。高危人群指谁，指南也列了：乙肝和丙肝感染者、过量饮酒者、肝脂肪变或代谢相关脂肪性肝病患者、膳食黄曲霉毒素暴露者、其他原因导致肝硬化的人、有肝癌家族史的人，尤其是 40 岁以上男性。这一步的分量，看一个数就够了。中国肝癌的年龄标化 5 年生存率长期徘徊在 9.8% 到 12.1% 之间，而且 40 到 65 岁中年人群的年龄调整死亡率一直高于 65 岁以上人群。生存率上不去的主要原因是发现得晚，而每半年一次超声加甲胎蛋白，恰恰是防微杜渐这一步。至于肠道菌群，现在能确定的是：它可能是解释「为什么是我」的一块拼图，但还不是一个可以查、可以治的指标。真要对肠道好一点，少酒、控制体重、规律饮食这些老办法，本来也在九项可控因素的名单上。AI 辅助整理，作者审核；内容仅供参考，具体诊疗请遵医嘱。
· Liu W, et al. Cancer Discov 2026;16:2392-2413· Chojnacka K, Grivennikov SI. Cancer Discov 2026;16:2214-2216· 中华人民共和国国家卫生健康委员会，原发性肝癌诊疗指南（2024 年版）· 曹广文，原发性肝癌的关键流行病学数据与推荐防控措施，中华肝脏病杂志 2026;34:409-416 【版权声明】本文内容来源于岳文昌医生，版权归原作者及原媒体所有。本站仅作信息分享，不构成任何商业用途；如涉版权问题，请联系本站删除。
发布时间：2026-11-08 17:52:29