医脉通肾内频道 2026-11-07 19:30:44
引言：
肾性贫血是慢性肾脏病（CKD）患者最常见且最具临床意义的并发症之一，在透析人群中患病率高，并与死亡风险升高密切相关1。尽管红细胞生成刺激剂（ESAs）和低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）已广泛应用于肾性贫血的治疗，临床上仍有部分患者在接受规范治疗后，血红蛋白（Hb）无法达标或难以稳定维持于目标范围。对于这部分患者，在排除并纠正可逆因素后，若既往治疗仍未获得预期的造血反应，则需要重新评估原有治疗方案，治疗转换由此成为临床可考虑的重要策略2。然而，转换治疗后Hb能否重新达标并稳定维持、不同机制药物之间的安全性差异如何，仍是当前证据体系中的薄弱环节。
近期，宁波大学附属第一医院边学燕教授团队发表的一项真实世界研究，评估了透析合并贫血患者由ESA或HIF-PHI转换为培莫沙肽后的疗效与安全性，为回答上述临床问题提供了新的循证依据。
中国透析患者Hb达标率长期不理想，其背后往往同时存在铁缺乏、炎症、透析不充分、营养状态不佳及ESAs反应不足、依从性不佳等多重因素，其中ESAs低反应的识别不足与纠正不充分是关键的可干预环节之一1,2。ESAs低反应约见于10%的透析患者1，对于此类患者，单纯继续增加ESA剂量并不一定带来成比例的Hb获益，反而可能增加安全性负担。CHOIR研究事后分析结果显示3，无论是治疗后4个月还是9个月，在相同的Hb目标水平下，高剂量ESAs组（>20000 U/周）患者死亡、心肌梗死、心力衰竭住院及脑卒中的终点事件发生率，均明显高于低剂量组（<20000 U/周）；治疗4个月时，高剂量ESAs组终点事件风险增加57%，且该风险升高与是否达到Hb目标值无关。因此，在系统排查并纠正可逆因素之后，转换至不同作用机制的抗贫血治疗药物，成为临床上值得考虑的重要路径。
这一原则同样适用于HIF-PHI治疗后反应不足的患者。2026 KDIGO指南指出4，如接受HIF-PHI治疗3～4个月后仍未达到预期的造血反应，应在排除可纠正因素后，重新评估继续用药的合理性。《维持性血液透析合并肾性贫血临床管理中国专家共识（2026版）》亦提出5，在纠正可逆因素后，如使用ESA或HIF-PHI抗贫血疗效仍不佳，可考虑同类药物之间或不同类别药物之间的转换。
尽管治疗转换具有临床合理性，但现有研究尚不能充分回答“转换后能否重新达到并稳定维持Hb目标”这一问题。一项多中心回顾性研究6纳入110例ESAs低反应的维持性血液透析患者，80例转换为HIF-PHI、30例继续大剂量ESAs。6个月后，HIF-PHI组Hb由8.70 g/dL升至9.95 g/dL，继续ESAs组由9.50 g/dL升至9.65 g/dL；但经校正基线Hb后，治疗分组与最终Hb水平的独立关联不显著。
2026年KDIGO指南进一步指出4，目前，在CKD G5D期合并贫血且对ESAs低反应的患者中，评价HIF-PHI改善Hb效果的临床研究仍然较少，且这些研究的随访时间普遍较短，对其他重要临床结局及以患者为中心的结局指标评价有限；部分患者接受HIF-PHI治疗后Hb可以升高，但并非所有患者均有应答，仍有较多患者无法达到预期的Hb目标。
除疗效外，安全性也是转换治疗决策与随访中的重要考量。2026 KDIGO指南将既往血管通路血栓纳入HIF-PHI不良事件的风险考量，建议高风险患者避免使用HIF-PHI；对于ESAs治疗期间因急性血管通路血栓而住院的患者，也提出可考虑暂停ESAs治疗4。一项纳入20项试验、共14,947例透析患者的网络Meta分析显示7，HIF-PHI的血管通路并发症风险显著高于ESAs（RR 1.15，95%CI 1.04–1.27）。PYRENEES研究8在稳定透析、既往接受ESAs稳定治疗的患者中观察到，由ESAs转换为HIF-PHI后，动静脉内瘘血栓作为治疗期间不良事件的报告率高于继续ESAs组（12.1% vs 7.4%，事件率10.7 vs 5.2/100患者暴露年），提示转换至HIF-PHI后需密切关注血管通路血栓风险。
由此，指南与既往研究已为“何时考虑转换”提供了基本方向，但临床仍面临三个更为具体的问题：转换后能否达到并维持Hb目标？哪些患者更可能获得较好的治疗反应？转换后的随访中应重点关注哪些安全性事件？宁波大学附属第一医院开展的这项真实世界研究，恰好为回答上述问题提供了新的观察数据。
这项单中心回顾性研究9纳入192例透析合并肾性贫血患者，其中血液透析（HD）90例。154例（80.2%）因未达标而转换治疗；其中101例（52.6%）由ESAs转换而来，91例（47.4%）由HIF-PHI转换而来。研究人群与临床中“既往治疗后Hb未达标”的患者特征高度契合，为培莫沙肽在转换治疗场景中的应用提供了真实世界观察。
▶ 转换至培莫沙肽治疗：Hb水平升高且稳定维持，达标比例大幅增加
研究结果显示，转换为培莫沙肽后，整体队列平均Hb由基线的96.4±15.9 g/L升至第3个月的110.0±19.2 g/L。线性混合效应模型估计，第3个月Hb较基线增加13.0 g/L（95%CI 9.8–16.3，P<0.001），且第1个月即已出现+9.6 g/L的早期应答。Hb轨迹呈非线性：第1个月快速上升，第3个月达到峰值后上升速度轻度放缓，第6个月为107.7 g/L，第9–12个月稳定在108–110 g/L。
图1 培莫沙肽治疗12个月内的目标达标率（Hb≥110 g/L）
▶ 不止升Hb：转换培莫沙肽后，铁代谢同步改善
除Hb水平升高外，研究还同步观察到铁代谢指标的改善。转铁蛋白饱和度由基线的31.6±17.0%升至第3个月的36.8±15.3%（Δ=+5.2，P<0.001），第12个月进一步升至41.8±16.1%；总铁结合力显著下降；铁缺乏患病率由基线46.3%，降至第12个月的20.4%（模型估计值）（图2）。
图2 a 转铁蛋白饱和度T随时间变化；b 铁缺乏比例变化
这一观察与既往临床研究结果具有一致性。一项纳入90例HD患者的头对头RCT显示10，培莫沙肽组血清铁与总铁结合力水平均显著高于HIF-PHI组，可溶性转铁蛋白受体（sTfR）水平低于HIF-PHI组（均P<0.05）。ASN 2026公布的最新研究进一步从机制层面对这一现象进行了探索11：培莫沙肽可能通过激活肝窦内皮细胞（LSECs）中的EPOR-STAT5信号，抑制骨形态发生蛋白6（BMP6）-Smad-铁调素轴，从而改善CKD相关的铁代谢紊乱。
▶ 安全性聚焦：血栓事件均为AVF血栓，仅占全队列的2.6%
真实世界研究中共报告5例血栓栓塞事件，均为需接受介入治疗的动静脉内瘘（AVF）血栓，占全队列的2.6%、HD队列的5.6%；腹膜透析（PD）队列无血栓事件；未报告系统性血栓栓塞事件（卒中、心肌梗死、深静脉血栓）。本研究HD队列的AVF血栓发生比例（5.6%）在数值上低于PYRENEES研究中HIF-PHI组（12.1%）和ESAs组（7.4%）*。
（*非头对头比较，仅客观展示数据，请谨慎解读）
▶ 从预测到管理：Hb应答不同，提示差异化随访策略
第3个月的多因素分析显示，基线Hb是最终Hb水平的最强预测因素之一，纵向混合效应模型进一步显示明显的天花板效应：基线Hb每高1 g/L，第6个月的Hb增益约减少0.23 g/L；透析龄与Hb改善程度呈U形关系，透析龄12–36个月与第3个月Hb改善不足独立相关（在Hb<100 g/L和ΔHb<5 g/L两个模型中的OR分别为8.68和5.17，P<0.001）；较高的白蛋白与更高的Hb水平及更快的改善相关（β=+1.22/g/L，P<0.0001），hs-CRP则与Hb水平呈负相关（β=-2.37，P<0.0001）。此外，HD与PD患者进入模型的相关因素亦有所不同。上述关联提示，随访中应重点关注透析龄、营养状态与炎症水平，并对HD与PD患者采取差异化的监测策略。
对于既往抗贫血治疗后Hb仍未达标或难以稳定维持的透析患者，临床决策的关键并非简单“换药”，而应首先排查并纠正可逆因素，在此基础上重新评估既往治疗的有效性与安全性，再决定是否转换。现有指南已为“何时考虑转换”提供了基本框架，但仍缺乏充分的真实世界证据。宁波大学附属第一医院的这项真实世界研究显示：既往ESA或HIF-PHI治疗后未达标的透析患者，转换为培莫沙肽后，Hb水平与达标率显著提升、铁代谢同步改善，血管通路不良事件发生率低——这些结果为未达标患者的转换治疗提供了新的循证依据。未来仍需开展更多研究，以进一步明确不同患者的转换策略及长期获益。
专家简介
边学燕教授
宁波大学附属第一医院 科主任、主任医师、博士研究生导师
中国康复医学会肾脏病专委会常委
浙江省预防医学会肾脏病预防与控制专业委员会副主任委员
浙江省医学会肾脏病分会常委
浙江省医师协会肾脏病分会常委
浙江省数理医学会肾脏病专委会常委
宁波市预防医学会肾脏病预防与控制专委会主任委员
宁波市慢性肾脏病防治临床指导中心负责人
宁波市医学会肾脏病分会副主委
发表论文25篇，主持及主参科研20余项，主编专著及科普书籍3本，授权专利一项
罗春雷 博士
副主任医师，硕士生导师
宁波大学附属第一医院月湖院区血液透析诊疗组长
浙江省生物医学工程学会肾脏病与透析肾移植分会青年委员
宁波市预防医学会肾脏病预防与控制专业委员会委员
宁波市老年医学学会肾脏病与透析分会委员
宁波市第一医院第六届十佳青年医师
主持及参与浙江省医药卫生科技计划项目、宁波市自然科学基金、宁波市重大科技项目、浙江省自然科学基金等多项课题
发表SCI及中文核心期刊论文10余篇，主编及参编专著3部
擅长终末期肾脏病及危重症肾脏病的替代治疗及血管通路的评估和建立等
参考文献
1.Luo J, et al. Am J Kidney Dis. 2016 Nov;68(5):763-771.
2.中国医师协会肾脏内科医师分会肾性贫血指南工作组.中华医学杂志,2021,101(20):1463-1502.
3.Szczech LA, et al. Kidney Int, 2008, 74(6):791-798.
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5.维持性血液透析合并肾性贫血临床管理中国专家共识(2026版)工作组. 中国血液净化,2026,25(5):353-369.
6.Ozturk I, et al. Medicina (Kaunas). 2026 Feb 28;62(3):460.
7.Chen D, et al. Front Pharmacol. 2023;14:1163908.
8.Csiky B, et al. Adv Ther. 2021;38(10):5361-5380.
9.Luo et al. Drug Des Devel Ther. 2026;20.
10.刘慧珍, 等. 中国药物应用与监测, 2026, 23(10).
11.Wei Xiong, et al. ASN Kidney Week 2026，Abstract number: FR-PO0616
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发布时间：2026-11-07 18:02:45
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