崔玖洁主任：打破“不可成药”桎梏，胰腺癌的分水岭，不是终点而是起点 | 2026 C

胰腺癌长期缺乏可普及的精准治疗手段。化疗虽能延长生存，但疗效瓶颈始终存在；KRAS曾被视为难以直接干预的核心驱动基因，也因此成为领域长期等待突破的方向。为什么是G12D？靶向治疗与标准化疗应当相互替代，还是协同增效？早期研究数据距离真正改变临床实践还有多远？

在第29届CSCO年会上，国家卫生健康委员会百姓健康频道（CHTV）专访了上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科崔玖洁主任。围绕HRS-4642联合白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨（AG方案）治疗KRAS G12D突变晚期胰腺癌的研究进展，崔玖洁主任从靶点选择、联合策略、临床价值和后续研究规划等多个维度，给出了回答。

从最难的亚型，

到最大的突破口

崔玖洁主任表示，在RAS抑制剂取得突破之前，胰腺癌能够应用靶向治疗的患者主要局限于KRAS野生型、胚系BRCA1/2突变、MSI-H及KRAS G12C突变等少数亚组。胰腺癌患者中约90%携带KRAS突变，随着RAS抑制剂研发推进，这部分既往“无靶可用”的患者有望进入精准靶向治疗的研究和应用范畴。

RAS抑制剂之所以在胰腺癌领域备受关注，关键在于KRAS是胰腺癌最核心的驱动基因，且胰腺癌对RAS通路的依赖程度超过结直肠癌、肺癌等瘤种。因此，针对该通路的治疗更可能转化为实质性临床获益。

在众多RAS亚型中，团队优先聚焦G12D，是因为其突变占比最高、患者预后最差。崔玖洁主任指出，精准治疗不能只看靶点能否成药，更要看其能够覆盖多少患者。若Ⅲ期研究确证疗效，该方案有望改变约40%胰腺癌患者的治疗策略和预后。与此同时，KRAS G12V以及泛RAS抑制剂也正在由后线向一线推进，只是相关三期临床数据的获取会晚于G12D抑制剂。

HRS‑4642是一款高亲和力、高选择性、长效非共价KRAS G12D抑制剂，采用脂质体纳米粒静脉给药，可增强肿瘤暴露并延长靶点抑制时间。崔玖洁主任强调，RAS抑制剂单药疗效有限，HRS‑4642的价值在于与AG方案形成协同增效，其机制可能涉及肿瘤微环境、肿瘤细胞表型、免疫重建、抗原呈递及耐药调控等多个环节。研究中，31例患者接受治疗，其中30例为初治患者，确认客观缓解率达63.3%疾病控制率（DCR）达93.3%；治疗后可评估患者中88.9%实现ctDNA完全清除。Ⅱ期研究中位PFS约14个月，明显长于既往AG方案约5个月的历史数据。整体联合治疗耐受性良好，尤其在后续维持阶段几乎可以停用标准化疗，仅保留靶向药物联合低剂量吉西他滨，患者生活质量较高。

崔玖洁主任进一步指出，虽然目前Ⅱ期OS数据尚未成熟，但末次随访已超过20个月，存在OS超过2年的预估可能性，但现有结果仍属早期信号，需Ⅲ期研究进一步验证。

靶向与化疗各司其职，

才是联合治疗真正的高见

崔玖洁主任指出，RAS抑制剂单药疗效有限，其临床价值更体现在与AG方案联合后形成的协同增效。联合方案能否真正成立，不仅取决于药物机制是否互补，也取决于其能否融入现有治疗流程。HRS-4642的给药时间与AG方案较好契合，未明显增加治疗负担和毒性，因而不仅展现出疗效信号，也具备进入临床实践的流程基础。

从现有数据看，初治患者确认ORR超过60%，中位PFS为13.1个月，这一方案目前的临床定位，应是在标准化疗基础上提升疗效，而非绕开化疗另起炉灶。机制层面，联合治疗的获益并非两种药物杀伤作用的简单叠加，而可能同时涉及肿瘤微环境重塑、肿瘤细胞表型改变、免疫重建、抗原呈递以及继发性耐药调控。这意味着真正有价值的联合，不是增加药物数量，而是针对肿瘤生长和逃逸的不同机制进行组合干预。

对临床而言，明确KRAS G12D分子分型是进入这一治疗路径的前提，长期生存获益和安全性边界则仍需Ⅲ期研究进一步验证。崔玖洁主任对现有证据始终保持客观，这恰恰体现了临床研究者最重要的一项能力，既看到治疗创新的潜力，也保持对现有证据边界的清醒认识。

从中国数据到国际标准，

还需跨过Ⅲ期确证关

HRS-4642联合AG方案的早期数据已获得国际学术关注，但崔玖洁主任也强调，论文发表并不等于完成临床验证，从早期疗效信号走向标准化治疗，仍需要更严格的Ⅲ期研究加以确认。目前，Ⅲ期注册临床试验正在加快推进。崔玖洁主任介绍，该研究将独立影像学评估的PFS作为主要终点，通过更严格的试验设计，为药物注册上市和后续规范应用提供依据，待获得中位PFS数据后将推进下一步注册申报。

Ⅲ期研究的意义，不只是扩大样本量，更在于回答临床真正关心的问题，现有疗效能否在更大人群中重复，长期生存获益能否得到确认，安全性能否支持更广泛的应用。这也是中国原创药物从完成一项高质量研究，走向建立完整临床证据链所必须跨越的一步。

崔玖洁主任表示，围绕RAS抑制剂耐药后的逆转策略、如何在后续治疗中维持抗肿瘤活性，以及RAS抑制剂与免疫治疗等其他方式的联合应用，团队已经启动进一步探索。未来，研究还将从单药、单方案验证，逐步走向更复杂的联合治疗布局。

同时，胰腺癌精准治疗并不会只依赖RAS一个靶点。崔玖洁主任介绍，目前胰腺癌领域进入大Ⅲ期阶段的研究主要有三类：RAS抑制剂系列、免疫联合抗血管生成及化疗的方案，以及后线治疗的ADC药物。CLDN18.2、组织因子（TF）等靶点ADC已在胰腺癌中开展大量探索，Ⅲ期研究正在推进。以B7H3 ADC为例，2026年ASCO报道的Ⅱ期数据显示，其在吉西他滨治疗失败的患者中中位PFS达9.5个月——虽为小样本研究，但在二线治疗中已是相当优越的数据；且耐受性良好，不良反应以血液学毒性为主，整体发生率仅30%~40%。崔玖洁主任团队牵头的B7H3 ADC研究已完成国家局申报，即将启动。

另一值得关注的方向是MTAP缺失：该分子特征在胰腺癌中约占1/4人群，海外已报道MTAP抑制剂联合RAS抑制剂取得令人鼓舞的早期数据，这部分人群未来有望优先实现“去化疗”（chemo-free）。此外，多个在研ADC正尝试将荷载药物（payload）从拓扑异构酶抑制剂置换为RAS抑制剂，“ADC+RAS抑制剂”的联合布局有望很快进入临床。

但这些探索并不意味着未来会出现单一的万能方案，更可能形成的是多靶点、分线别、全病程的组合式治疗体系，即根据患者分子特征、疾病阶段和治疗线数，选择不同的靶向、联合及后续治疗策略。崔玖洁主任同时提醒，这些新药距离临床普及仍需时间，在医生指导下筛选合适的临床研究是患者当下的务实选择。“这些新靶点药物在前期探索性研究中的疗效均显著优于现有标准治疗，且安全性已得到充分摸索，不必因顾虑而回避临床研究”。

结语：

医学进步的落点始终是患者

随机对照研究是形成高级别循证证据的基础，但严格的入排标准也使研究人群与真实临床患者存在差异。崔玖洁主任指出，真实世界研究能够弥补这一不足，为治疗方案在中国患者中的疗效、耐受性和实际应用价值提供更完整的证据。

从四药方案因毒性顾虑而应用有限，到相关方案逐渐被临床接受，指南推荐也在不断吸收真实世界证据。崔玖洁主任认为，这类研究未必立即改变推荐级别，但可能影响方案排序，使指南更贴近中国患者的真实治疗需求。

对于胰腺癌而言，从“无靶可用”到“有靶可依”，再从“有靶可依”走向“有据可循、有方可用”，仍是一条需要持续验证的道路。而崔玖洁主任和团队正在推进的研究，正在为这条道路写下新的起点。