The Innovation Nutrition | 不是「胖」有用，饮食和肠道菌群

图1 饮食情境塑造微生物代谢与 anti-PD-1 应答

本研究主要在小鼠中完成，人体证据仍然有限（粪菌供体例数少，且 BMI 无法代表具体的饮食成分或微生物功能）。图中用汉堡与奶昔代表「有效饮食」、蔬菜与橄榄油代表「无效饮食」，指的是特定的实验饲料配方，绝不等同于健康饮食建议，更不意味着肿瘤患者应当增重或改吃高脂饮食。长期致胖饮食本身的健康危害是明确的

研究者给小鼠喂了 12 种成分完全不同的饮食，15 周后养出了从很瘦到很胖、代谢从正常到糟糕的一整个谱系，再给予 anti-PD-1 治疗。结果出人意料：体重、脂肪量、糖耐量、胰岛素、瘦素乃至综合代谢评分，没有任何一项能预测疗效。六种高代谢评分饮食中有四种有效，六种低代谢评分饮食中也有两种有效。两个例外最能说明问题：吃菊粉（Inulin）的小鼠很瘦却有效，吃「地中海饮食」配方的小鼠长胖了却无效。肥胖既不是必要条件，也不是充分条件。（图 1，板块 1）

有效饮食组的肠道里，乳杆菌科（尤其是约氏乳杆菌 Lactobacillus johnsonii）大幅扩张；无效饮食组则由拟杆菌科和萨特菌科占上风。最关键的是速度：在给药前仅仅更换 48 小时饮食，就足以把一只「无效」的小鼠变成「有效」的，反过来也成立。此时粪便中乳杆菌上升、拟杆菌下降，而体重根本来不及改变。菌群格局在喂养第 3 周就已基本定型，远早于第 15 周才拉开的体重差异——这是「起作用的是饮食，不是胖」最直接的证据。（图 1，板块 2）

把单一细菌放进完全无菌的小鼠体内，答案更清楚：约氏乳杆菌搭配高脂饮食，疗效最强，可见肿瘤清除；同一株细菌换成车前子（Psyllium）饮食，只剩部分反应；换成另一株「无效菌」配高脂饮食，同样只有部分反应。决定疗效的不是某一个菌，而是「菌 × 食」这对组合。同一颗种子，土壤不同，长出来的东西完全不同。

细菌并不会跑到肿瘤里去打仗，而是产生小分子代谢物、经血液发信号。可以把肠道菌群想成一间厨房：饮食是原料，代谢物是出餐。血清代谢组把线索指向芳香族氨基酸代谢。作者最初关注色氨酸来源的吲哚-3-乳酸（ILA），但在单定植的「有效」小鼠血清中根本检测不到它，说明它解释不了这个模型。真正被验证的是酪氨酸来源的脱氨酪氨酸（DAT）：只有「约氏乳杆菌 ＋ 高脂饮食」这一组合才产得高，且能在体外提升 CD8⁺ T 细胞的 IFN-γ 与 TNF 产量。与之呼应，有效饮食组的肿瘤里 CD3⁺ T 细胞更多、Ly6G⁺ 中性粒细胞更少；而在 48 小时换食实验中，T 细胞的数量没有变，变的是它们的功能——饮食不是招来更多兵，而是让在场的兵重新开火。

两个实验完成了闭环。其一，直接给吃无效饮食的小鼠补充 DAT，它们对 anti-PD-1 重新变得敏感——不换饮食，只补那个代谢物也能起效。其二，粪菌移植：把「无效供体」的菌群移植给吃高脂饮食的小鼠，受体依然有效，而且移植进去的菌群会逐渐朝受体饮食选择的方向漂移。最有冲击力的是人源实验：来自一位免疫治疗无效患者的粪菌，移植到吃车前子的小鼠体内表现为耐药，移植到吃高脂饮食的小鼠体内却变成了有效。同一份菌群，两种结局，差别只在受体吃什么。在 53 例接受免疫治疗的非小细胞肺癌患者血浆中，应答者的 ILA 及 DAT 相关下游代谢物水平更高，为这条通路提供了人群层面的旁证。