杨安钢/张瑞/李俊杰/赵丽君团队Trends in Molecular Medici

1.传统M1/M2模型的局限与TAMs异质性之谜

实体瘤不仅是肿瘤细胞的聚集体，更是一个由多种细胞和非细胞成分交织而成的复杂生态系统。在这个生态中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）数量众多且千变万化。长期以来，TAMs被简单地分为抗肿瘤的“好巨噬细胞（M1）”和促肿瘤的“坏巨噬细胞（M2）”。但随着单细胞和空间多组学技术的应用，研究者发现TAMs的表型在空间和时间维度上呈现出高度的连续性和复杂性。是什么决定了TAMs在肿瘤不同区域的“命运”？

为了解答这一问题，作者提出了“生态位-代谢轴”（Niche-Metabolism Axis）的创新性概念框架。该框架将实体瘤解构为多个动态互作的功能生态位。在这些区域内，特异的理化压力驱动TAMs局部代谢重编程，乳酸、脂质等不仅是代谢底物，更是决定TAMs命运的信号分子。由此，TAMs不仅适应环境，更演化为重塑免疫微环境的“工程师”。

2.肿瘤微环境的“建筑学”： 五大功能性生态位

依据氧张力、血管密度、基质交联度、代谢物梯度及细胞计量学等特征，文章将肿瘤微环境解构为五个动态的“功能性生态位”（图1）：

•浸润前沿生态位（Invasive front niche）： 该区域通常血管密度较高，氧气和营养相对充足，但同时伴随剧烈的细胞增殖、基质重塑及高度活跃的免疫-代谢交锋。在这里，肿瘤细胞的“Warburg效应”导致局部葡萄糖严重匮乏，不对称的代谢竞争促使具有抗原提呈潜能的TAMs向表达CD163/PD-L1的免疫耗竭状态转变。

•缺氧/坏死核心生态位（Hypoxic/necrotic core niche）： 肿瘤内部往往形成以重度缺氧（O₂ < 1%）、严重乳酸性酸中毒及大量坏死碎片为特征的核心生态位。极度缺氧和坏死碎片富集了SPP1⁺ TAMs和脂质相关巨噬细胞（TREM2⁺ LAMs）。脂质超载与组蛋白乳酸化修饰等协同，巩固了其促血管生成和深度免疫抑制状态。

•血管周围生态位（Perivascular niche）：作为代谢通量丰富的界面，定居于此的TAMs紧密依附于肿瘤新生血管内皮细胞（ECs）外侧，形成了功能高度整合的“血管-免疫单元”，在调控病理性血管生成及肿瘤细胞渗入循环中发挥枢纽作用。该区域富集了TIE2+和FOLR2+等TAMs，通过旁分泌网络深刻影响异常血管生成和肿瘤细胞的血管内渗。

•间质/促纤维增生生态位（Stromal/desmoplastic niche）：在促结缔组织增生显著的肿瘤（如胰腺导管腺癌、结直肠癌）中，活化的癌症相关成纤维细胞（CAFs）及高度交联的细胞外基质（ECM）构筑了致密的基质生态位。这一生态位通过“物理力学-化学代谢”的双重极端压力深刻塑造TAMs的命运。物理维度上，基质硬度及机械剪切力通过整合素等机械感受器干预TAMs转录程序；化学维度上，严重缺血与营养匮乏迫使TAMs高度依赖CAFs的旁分泌代谢支持（如富含脂质与非必需氨基酸的外泌体），形成CAF–TAM正反馈联盟。

•三级淋巴结构生态位（TLSs niche）： 部分实体瘤浸润前沿或基质区可发生异位淋巴新生，形成结构有序的三级淋巴结构（TLS）。得益于TLS内部相对常氧且代谢平衡的微环境，其中的C1q⁺ TAMs能高效执行抗原捕获与交叉呈递，是维系局部T/B细胞克隆扩增的“火种”。然而，TLS的代谢稳态极为脆弱，时刻面临肿瘤主体弥散的抑制性代谢物（如高浓度腺苷、犬尿氨酸及过氧化脂质）的侵扰，削弱其抗原提呈能力，甚至导致TLS结构瓦解。

3.“生态位”中的代谢密码：影响TAMs命运的转录与表观遗传重塑

在该框架中，局部代谢物（如乳酸、脂质、腺苷和特定氨基酸）超越了纯粹的生物能量底物角色，转变为强大的信号枢纽和表观遗传修饰供体，将理化压力转化为决定TAMs功能输出的分子指令（图2）。

•糖代谢与乳酸穿梭：在侵袭前沿生态位，高增殖肿瘤细胞通过Warburg效应造成局部葡萄糖耗竭，TAMs甚至可表现出超过肿瘤细胞的糖摄取，既加剧T细胞“能量危机”，也迫使TAMs向免疫抑制状态漂移。在缺氧核心生态位，HIF-1α上调糖酵解关键酶（GLUT1、HK2、LDHA），迫使巨噬细胞能量代谢从氧化磷酸化转向无氧糖酵解。局部蓄积的高浓度乳酸（可达20–30 mM）通过组蛋白乳酸化等途径深度塑造TAMs命运。

•氨基酸代谢的重配：受驯化的TAMs高表达精氨酸酶1（Arg-1），大量消耗精氨酸，剥夺T细胞活化必需营养；同时通过IDO1将色氨酸降解为犬尿氨酸（Kyn）。Kyn作为内源性配体激活芳香烃受体（AhR），不仅促进Treg分化，还在TAMs内形成正反馈转录回路，稳固其免疫抑制表型。

•脂质过载与LAMs的形成：在坏死核心或基质生态位中，TAMs经清道夫受体（如CD36）大量摄取凋亡碎片和富脂囊泡，转化为脂质相关巨噬细胞（LAMs），此过程由TREM2核心调控。TREM2⁺ LAMs展现出高度情境依赖的“双刃剑”效应：在多数晚期实体瘤中通过稳定STAT1/PD-L1轴、产生白三烯等途径抑制CD8⁺ T及NK细胞；但在特定早期阶段，其介导的碎片清除功能可防止继发性坏死，发挥保护作用。

•核苷酸代谢与腺苷轴：驻留于此的TAMs常上调外切核苷酸酶CD39和CD73，将促炎性的胞外ATP迅速水解为腺苷。高浓度腺苷通过结合效应T细胞及TAMs自身的A2A/A2B受体，广泛抑制T细胞增殖与细胞因子分泌，同时促进TAMs上调PD-L1等检查点分子，形成“免疫微环境的镇静剂”。

4.异质性TAMs的功能输出：由“生态位-代谢”轴心驱动的生态系统重塑

在特定生态位代谢程序的驱动下，TAMs从微环境被动适应者转变为主动重塑肿瘤微环境的 “生态系统工程师” 。它们通过重塑局部代谢梯度、主导旁分泌通讯网络，将代谢输入转化为三大核心功能输出（图3）。

•对效应细胞的代谢压制：一方面是极端的营养剥夺：TAMs通过上调GLUT1加剧局部葡萄糖耗竭，诱导浸润T细胞的“能量危机”；同时通过精氨酸酶-1（Arg-1）和IDO1精准耗竭精氨酸与色氨酸，迫使淋巴细胞周期阻滞乃至凋亡。另一方面是抑制性代谢物的蓄积：如犬尿氨酸激活AhR驱动CD8⁺ T细胞耗竭并促进Treg生成；COX-2衍生的PGE2通过提升效应细胞内cAMP水平，抑制NK与CD8⁺ T细胞活性；CD39/CD73级联产生的高浓度腺苷构筑起无形的化学免疫屏障。

•对肿瘤与内皮细胞的代谢反哺：在缺氧核心，TAMs充当局部的“乳酸缓冲池”，通过MCT1大量摄取乳酸，将其作为自身氧化磷酸化的替代碳源，既保护肿瘤细胞免受过度酸化的毒性损伤，又将宝贵的葡萄糖节约下来让渡给肿瘤细胞。此外，TAMs执行胞葬作用后释放的嘧啶核苷酸与多胺可被肿瘤细胞回收，支持其高频DNA合成与增殖。在血管周围生态位，促血管生成极化的TAMs大量分泌VEGFA、CXCL8等因子，诱导病理性新生血管网络，为肿瘤侵袭和转移开辟通道。

•对基质屏障的物理加固：在促纤维增生性实体瘤中，以SPP1⁺ TAMs为代表的亚群大量分泌TGF-β、PDGF等促纤维化因子，持续维持 CAFs 的活化状态，直接促进细胞外基质（ECM）相关蛋白的过表达与胶原网络交联。这种协同驱动的 ECM 过度沉积导致局部间质液压升高，构筑了坚固的物理位阻，从空间拓扑学上极大地阻碍了效应 T 细胞的浸润以及大分子药物（如抗体药物）的渗透。最新的空间组学数据证实，特定的“TAM-CAF细胞邻居”空间配对（如SPP1⁺ TAMs紧邻ANGPTL2⁺或THBS2⁺ CAFs）是预测肿瘤高转移风险及ICB原发性耐药的强效空间生物标志物。

5.治疗启示：从“功能重编程”到“生态系统工程”

基于“生态位-代谢”轴心框架，靶向TAM的底层逻辑需发生变革：从传统的非选择性细胞清除，转向基于生态位特异性的“代谢-表观重编程”，并最终迈向旨在重塑TME的“生态系统工程”（图4）。

•靶向生态位特异性代谢弱点： 不同生态位中的TAMs依赖截然不同的代谢程序，暴露出高度情境依赖的“代谢脆弱性”。例如，针对缺氧生态位的HIF-2α抑制剂，或针对坏死核心的TREM2阻断抗体。但需注意，系统性抑制代谢通路可能误伤效应T细胞、NK细胞甚至正常内皮细胞，引发“在靶、脱瘤”毒性，因此迫切需要精准的患者分层。

•时空精准递送与表观遗传重构：利用微环境响应型纳米载体（如响应低pH或高ROS）将代谢调节剂精准递送至TAMs，是提高治疗窗口的关键。同步开发针对特定组蛋白修饰（如乳酸化“写入酶”或表观遗传调控酶）的特异性调节剂，有望从表观基因组层面解除 TAMs 的促瘤转录固化。

•巨噬细胞工程化与CAR-M疗法：嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）疗法是该领域的前沿。未来的CAR-M不仅需要具备吞噬肿瘤细胞的能力，还需配备“代谢装甲”（如敲除腺苷受体以抵抗代谢毒性）和“智能传感重塑线路”（如在低氧下原位释放基质降解酶），从而真正实现对“冷肿瘤”的生态逆转。

6.总结与展望

“微环境生态位-代谢轴”理论为解析巨噬细胞异质性提供了全新视角。未来的研究需要结合空间多组学、空间代谢组学以及无创分子影像技术，精准绘制患者个体化的“微环境代谢图谱”。通过精准干预TAMs的代谢与表观遗传网络，我们有望瓦解肿瘤的免疫豁免屏障，为实体瘤的精准免疫治疗开辟新的道路。

相关研究发表在Cell Press细胞出版社旗下期刊

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