想象一下，接受一次治疗就能让胆固醇在几十年内得到控制，甚至可能不再需要每天服药。基因编辑的进步正让这一可能性更接近现实。但科学家表示，这项可能彻底改变医学的技术，也带来了关于安全性、永久性基因改变和意外后果的棘手问题。

基因疗法已经被用于治疗某些严重疾病。这些治疗可以引入有功能的基因拷贝、沉默有害的基因活动，或直接改变DNA。与必须反复服用的传统药物不同，一些基因治疗被设计为仅在一次给药后就能发挥作用。

目前已发现超过6000种罕见遗传病，尽管目前只有一小部分具有可治疗的目标。基因疗法已经在脊髓性肌萎缩症和镰状细胞病等疾病上取得了重要成功。

现在，研究人员正在探索类似方法是否有助于预防或管理更为普遍的健康问题，包括高胆固醇、心脏病、肥胖和糖尿病。

这就引出了一个根本性问题：仅仅因为科学家能够永久改变一个人的基因活动，就意味着他们应该这样做吗？

在《美国医学会杂志·内科学》发表的一篇观点文章中，密歇根大学健康弗兰克尔心血管中心的心脏病学家Eric D. Smith医学博士和Venkatesh L. Murthy医学博士、哲学博士，概述了医生和研究人员应如何权衡基因组疗法的潜在益处与风险。

这两位基因治疗研究人员解释了为什么这些治疗如此有前景、它们与传统药物有何不同，以及在能够安全提供给数百万人之前必须发生什么。

为什么一次性基因治疗不同于每日服药

基因治疗最吸引人的特点之一，是有可能在不反复治疗的情况下取得持久效果。

传统药物通常只在患者持续服用期间起作用。基因组疗法的运作方式不同，因为它们作用于遗传物质本身。它们可能提供一个基因的健康版本、抑制一个导致有害影响的基因，或修改特定的DNA序列。

这使得开发旨在单次给药后起效的治疗成为可能。这类疗法常被称为“一次给药、长期起效”的治疗。

然而，只接受一次治疗并不一定意味着其效果会持续一生。

Smith解释说，许多基因治疗使用经过改造的病毒将遗传指令带入细胞。免疫系统能够识别这些递送载体，并对其产生反应。因此，即使治疗效果开始减弱，再次给予相同治疗也可能很困难甚至不可能。

另一个重要区别涉及哪些细胞被改变。目前的基因治疗通常靶向体细胞，即除生殖细胞以外的身体细胞。与生殖系编辑不同，这些治疗并不旨在产生可遗传给后代的基因改变。

为什么用基因编辑治疗常见病会带来新风险

对于患有罕见、严重遗传病的人来说，基因治疗的益处可能明显大于潜在危险。一些患者几乎没有有效的治疗选择，因此即使实验性干预也值得考虑。

当同样的技术被用于常见疾病时，情况就复杂得多。

高胆固醇、心脏病、肥胖和糖尿病等疾病已有成熟治疗方法。许多这类药物可以根据患者病情变化进行调整，或者在出现令人困扰的副作用时停用。

永久性基因干预可能无法提供这种灵活性。

Murthy还指出了一个主要担忧，涉及最终可能接受这些治疗的人数。如果一种疗法被用于数百万人，即使只发生罕见的严重副作用，仍可能伤害相当数量的患者。

因此，旨在广泛使用的治疗必须满足特别严格的安全标准。

科学家称必须回答的五个问题

为帮助确定基因组疗法何时适用，Smith和Murthy提出评估五个关键因素：

• 疾病严重程度：所治疗疾病有多严重，患者可能获益多大？

• 现有治疗：是否已有有效疗法，且必要时可以调整或停用？

• 治疗持久性：目标组织是否适合一种旨在单次给药后产生持久效果的干预？

• 递送风险：鉴于疾病严重程度，递送基因治疗相关的潜在危险是否合理？

• 长期监测：研究人员能否可靠地追踪多年安全性和有效性，尤其是在大量人群接受治疗时？

最后一个问题可能尤其具有挑战性。

临床试验通常涉及相对较小的患者群体，监测时间也有限。尽管这些研究可以发现许多重要的安全问题，但可能漏掉极其罕见的并发症或需要数年才出现的问题。

有些不良效应可能只有在治疗已覆盖更大规模人群后才会显现。

追踪多年后可能出现的风险之难题

Smith认为，长期监测不能被视为事后补充。它需要成为基因治疗进入医疗实践方式的基本组成部分。

患者登记系统收集接受特定治疗者的信息，已经显示出延长随访的价值。

然而，最终可能覆盖数百万患者的疗法，将需要能够在更大规模上运行的监测系统。

这些系统必须独立且标准化，使研究人员能够一致地评估治疗是否仍然有效，以及是否随时间出现意外健康问题。

没有可靠的长期数据，医生可能难以确定那些不易逆转的基因干预的完整后果。

有些基因改变是否因风险过高而不应永久进行？

另一个担忧是，某些疾病或生物过程是否适合永久性治疗。

Murthy强调，具备改变某个基因靶点的能力，并不自动意味着这样做就是最佳医疗决策。

有些疾病需要随时间仔细调整药物剂量。在其他情况下，有效治疗与有害治疗之间的差距可能极小。对生物过程改变过多或过少都可能造成严重并发症。

在这些情况下，传统药物具有重要优势，因为医生可以根据需要修改或停止治疗。

永久性基因治疗通常缺乏这一选项。

科学家最终可能通过开发带有内置生物“关闭开关”或其他逆转效果方法的基因治疗来克服这一限制。

在这些方法被证明可靠有效之前，能够撤销或调整治疗仍是传统医学的重要安全优势。

基因治疗面临的百万美元挑战

安全性并不是将基因编辑带入主流医疗的唯一障碍。成本也可能决定这些治疗能否广泛可及。

一些现有基因疗法对单一患者的标价超过100万美元，还有几种价格更高。

对于某些罕见、危及生命的疾病，尤其是治疗选择极其有限时，这样的价格可能被视为合理。

但如果将类似定价应用于影响数百万人的疾病，将给医疗系统带来巨大财务压力。

Smith和Murthy认为，因此可负担性和可及性必须从一开始就纳入讨论。

即使一种基因治疗非常有效，如果只有一小部分患者能够获得，也可能造成新的医疗不平等。研究人员和政策制定者必须考虑的不仅是这些治疗是否有效，还包括能否在不加剧现有差距的情况下提供它们。

一次基因编辑治疗能否预防心脏病数十年？

尽管存在这些挑战，利用基因编辑预防常见病的可能性正变得越来越现实。

研究人员已经在开展早期研究，调查单次基因治疗能否产生对LDL（通常称为“坏”胆固醇）的长期降低效果。

LDL胆固醇会促进动脉内脂肪沉积物的积累，从而增加心脏病发作和其他心血管问题的风险。长期降低LDL是降低心血管风险的重要策略。

如果基因编辑能够安全地产生持续降低效果，最终可能提供一种保护心血管健康的新方法，而无需患者无限期服药。

然而，有希望的早期结果不足以证明广泛使用是合理的。

在这些疗法成为常见疾病的常规选择之前，研究人员需要令人信服的证据，证明其益处持久、风险在多年内保持可接受的低水平，且成本可控。可靠的保障措施也至关重要。

对Smith和Murthy而言，目标并不是阻碍基因医学。而是确保一种有潜力改变医疗的技术被谨慎、负责任地引入。

随着基因治疗从罕见疾病走向影响数百万人的疾病，核心挑战将是确保持久保护的承诺不会以患者长期安全为代价。

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