2026 年 11 月 11 日，Gladstone 研究所/加州大学旧金山分校 Andrew C. Yang 团队（周好月博士为论文第一作者）在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：The blood-brain barrier imports diverse neuroprotective proteins through pathways impaired early in Alzheimer’s disease models 的研究论文。

该研究通过生物正交蛋白质组学揭示，血脑屏障（BBB）通过受体介导的转运将多种血浆蛋白输入特定脑细胞类型，而这一过程在阿尔茨海默病模型的早期即出现失调。更重要的是，恢复其中一种减少的蛋白质——肝脏来源的载脂蛋白 A1（APOA1）——可挽救阿尔茨海默病中的胶质细胞和神经元功能障碍。从而将血脑屏障重新定义为招募外周信号以维护大脑健康的界面。

总的来说，这项研究将血脑屏障（BBB）重新定义为一种选择性界面（而非单纯的屏障性界面），可招募具有神经保护作用的循环蛋白，以维护大脑健康。

为了回答上述问题，研究团队开发了一种新技术——生物正交蛋白质组学，用于标记血液中的大量蛋白质，并追踪那些能够进入大脑的蛋白质。在他们绘制的 861 种蛋白质中，有 92 种能够穿过血脑屏障进入大脑。这些蛋白质大多由远端器官产生，尤其是肝脏。

用于检测健康大脑中血浆蛋白的生物正交蛋白质组学策略

92 种血浆蛋白能够穿越血脑屏障

研究团队重点关注了一种来自肝脏的蛋白质——载脂蛋白 A1（APOA1），它与潜在的阿尔茨海默病保护作用有关。进入大脑后，APOA1 会刺激大脑中的星形胶质细胞释放胆固醇，而胆固醇对于维持神经元之间进行信息交流的突触至关重要。他们进一步揭示，APOA1 的这种细胞类型趋向性，依赖于血脑屏障与脑实质之间的受体接力——APOA1 通过 SR-B1 受体穿过血脑屏障，并与星形胶质细胞上的 ABCA1 受体结合以进入星形胶质细胞。而阻断实验室培养的星形胶质细胞中的 ABCA1 受体时，APOA1 就不再具有同样的胆固醇调节作用。

传统观点认为，血脑屏障通常难以穿透，但随着阿尔茨海默病（AD）的进展，血脑屏障会遭到破坏，使得有害分子能够进入大脑。而该研究表明，实际情况可能恰恰相反。

研究团队在阿尔茨海默病小鼠模型中发现，在血脑屏障开始被破坏之前，就已停止将 APOA1 等保护性蛋白转运入脑。这种蛋白质转运障碍伴随着神经元连接丧失、行为改变以及其他阿尔茨海默病早期标志。也就是说，血脑屏障会主动将大脑功能所需的蛋白质转运进来，而这些蛋白质的缺失会驱动疾病早期出现的功能障碍。

基于上述发现，研究团队进一步探索了增加血液中的 APOA1 供应是否有助于抵消阿尔茨海默病造成的一些损害。研究团队对阿尔茨海默病小鼠进行了基因工程改造，使其肝脏中产生更多 APOA1，当更多的 APOA1 穿过血脑屏障进入大脑后，这些小鼠表现出更少的阿尔茨海默病相关标志，例如星形胶质细胞中的脂肪堆积减少，炎症分子水平也更低。

尽管该研究只重点探索了 APOA1，但研究团队希望他们绘制的这份包含 92 种可穿越血脑屏障的蛋白质清单，能够推动进一步研究。血液中的这近百种能够天然穿越血脑屏障的蛋白质，或许可以被利用来治疗或预防包括阿尔茨海默病在内的大脑相关疾病，例如，将这些蛋白质用于药物递送，从而为影响大脑特定区域的疾病提供更精准的治疗方案。

该研究的核心发现：

• 生物正交化学与蛋白质组学绘制血脑屏障转运组图谱；

• 每种可渗透蛋白都归巢于不同的大脑细胞类型以支持细胞功能；

• 血脑屏障转运功能障碍在阿尔茨海默病模型早期出现；

• 肝脏来源的 APOA1 蛋白通过结合星形胶质细胞 ABCA1 改善小鼠阿尔茨海默病功能障碍。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)01326-7