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突触丢失是阿尔茨海默病（AD）早期具有脑区特异性的标志性改变之一，并与认知功能下降密切相关，发生时间早于神经元丢失以及β淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经原纤维缠结的沉积。动物模型和患者的研究证据表明，小胶质细胞是介导突触丢失的重要细胞类型，在Aβ模型中，小胶质细胞可通过免疫相关通路吞噬突触。

除了小胶质细胞外，星形胶质细胞也能够调控突触形成、成熟和清除，同时具有脑区特异性，因此，也可能参与形成不同脑区对突触损伤的易感性。在AD中，星形胶质细胞来源的信号是否以及如何在空间上影响小胶质细胞对突触的吞噬，目前仍不清楚。

在今天的《神经元》杂志上，伦敦大学学院的研究团队发表了最新研究成果[1]。他们在淀粉样变性小鼠模型中发现了一种早期出现的星形胶质细胞状态，在广泛的斑块沉积和明显的胶质细胞增生发生前就已经出现在易损脑区。这些星形胶质细胞具有呈球状膨大的突触周围突起，富集p62和糖原，同时表现出自噬通量和钙信号受损，以及星形胶质细胞对突触覆盖减少。

这些星形胶质细胞本身没有表现出突触吞噬增加，但是它们的乳脂球-表皮生长因子8（MFG-E8）水平升高，伴随局部小胶质细胞突触吞噬增加。进一步的实验发现，星形胶质细胞来源的MFG-E8是小胶质细胞吞噬突触所必需的，这一过程由小胶质细胞β3整合素信号通路介导。

敲除星形胶质细胞中的Mfge8可减少小胶质细胞的突触吞噬和突触丢失，并减轻淀粉样蛋白病理、胶质细胞增生和认知功能损伤。

研究人员首先在斑块形成前的6月龄Aβ小鼠模型中，发现了一类具有异常球状突触周围突起的星形胶质细胞。这些星形胶质细胞富集p62和糖原，同时自噬及溶酶体相关标志物减少，自噬通量和钙离子活动受损。随着年龄增长，这类细胞逐渐增多，并优先分布于海马CA1区、下托和梨状皮层等易受AD病理影响的脑区。

AD患者尸检组织中也观察到星形胶质细胞相关包涵体和p62阳性改变，不过是否与小鼠中的球状突起型星形胶质细胞属于相同状态尚不明确。

进一步的分析显示，这类星形胶质细胞伸入周围神经组织的细小突起减少，与兴奋性突触的接触减少，其周围突触密度也相应降低。在疾病早期，星形胶质细胞自身并未表现出突触吞噬增加，但其附近小胶质细胞溶酶体中的突触成分明显增加，表明局部突触损失主要伴随小胶质细胞吞噬增强。

为了寻找连接这两种胶质细胞的关键因子，研究人员锁定了吞噬相关配体MFG-E8。结果显示，Mfge8在脑实质中主要由星形胶质细胞表达，Aβ小鼠模型海马中的Mfge8/MFG-E8水平升高，且MFG-E8在球状突起型星形胶质细胞及其周围区域显著富集。

体外实验发现，星形胶质细胞条件培养基可促进小胶质细胞摄取突触体，而去除MFG-E8或使用Mfge8敲除星形胶质细胞的条件培养基后，这一效应消失。在小鼠中，Mfge8缺失同样阻止了Aβ寡聚体诱导的小胶质细胞突触吞噬和突触减少。反过来，在星形胶质细胞中过表达MFG-E8，则先引起小胶质细胞突触吞噬增加，随后出现兴奋性突触密度下降。

机制研究进一步表明，靠近球状突起型星形胶质细胞的小胶质细胞中β3和β5整合素表达升高，其中β3整合素参与了MFG-E8介导的突触吞噬，抑制整合素活性或特异性敲除小胶质细胞的整合素β3亚基编码基因Itgb3，均可阻断MFG-E8诱导的吞噬增强。

随后，研究人员利用星形胶质细胞靶向CRISPR抑制Mfge8，在两种淀粉样变性小鼠模型中均减少了小胶质细胞对突触的吞噬并保护兴奋性突触。长期干预后，不仅Aβ斑块、营养不良性神经突以及胶质细胞增生减少，海马依赖性情境恐惧记忆也得到改善。

值得注意的是，Mfge8抑制并未明显减少球状突起型星形胶质细胞的数量，提示MFG-E8更可能是这一异常星形胶质细胞状态影响小胶质细胞和突触的下游效应信号，而非其形成的主要驱动因素。

综上所述，这项研究揭示了一条星形胶质细胞-小胶质细胞信号轴，在淀粉样变性早期，星形胶质细胞来源的MFG-E8可促进小胶质细胞吞噬突触。研究结果表明，突触周围的星形胶质细胞微环境可能是调控脑区特异性突触易损性的重要因素。未来还需要在AD患者中验证球状突起型星形胶质细胞表型以及MFG-E8-β3整合素信号是否同样参与突触丢失。

参考文献：

[1] Sokolova D, Puletti F, Addington Ghansah S, et al. An astrocyte-microglia MFG-E8 axis promotes synapse engulfment in early amyloid pathology[J]. Neuron, 2026. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.10.011

本文作者丨应雨妍