据悉，这是化学遗传学技术在全球范围内的首次人体临床应用，标志着这项诞生于基础研究的调控手段，正式从动物实验迈入临床验证阶段。相比手术切除或脑深部电刺激，化学遗传学疗法无需切除、也不用植入电极，且更灵活可逆。

在这项研究中，三名单侧海马硬化型内侧颞叶癫痫（MTLE-HS）成年患者参与了临床试验，他们均患有由海马硬化引起的一种常见癫痫，海马硬化是大脑海马区的一种瘢痕，是额颞叶癫痫的最常见原因之一。这三名患者早在 10-25 年前就已被诊断为癫痫，并且对至少两种抗癫痫药物产生了耐药性。在入组试验前的三个月里，他们平均每月至少发作两次癫痫。

这种实验性的化学遗传学疗法，使用腺相关病毒 9 型（AAV9）作为递送载体，将一种经过工程改造的基因递送至受影响区域的神经元，可参与癫痫发作的兴奋性神经元中特异性地产生一种能与氯氮平结合的受体蛋白，氯氮平就像“钥匙”一样，可激活这些受体，从而降低目标神经元的活动，从而有助于抑制引发癫痫发作的异常电活动。

具体来说，该化学遗传学疗法的核心原理可分为三步：

第一步，设计“人工锁”：对人类 M4 型毒蕈碱型乙酰胆碱受体进行工程化改造，得到  hM4D（Gi）受体，它不再响应体内天然信号（乙酰胆碱），只对特定小分子药物（氯氮平）敏感，且激活后能使神经元膜超极化，产生抑制效应。

第二步，精准安装“人工锁”：利用重组腺相关病毒载体，靶向递送 hM4D（Gi）受体，并在 CaMKIIα 启动子驱动下，通过颅内注射递送至导致癫痫的大脑海马体区域，该启动子使受体主要表达于兴奋性谷氨酸能神经元，实现细胞类型特异性调控。

第三步，口服“钥匙”开锁：术后口服低剂量氯氮平，该药物进入大脑内选择性激活已表达 hM4D（Gi）受体的神经元，使其细胞膜超极化，从而抑制异常放电，达到抗癫痫效果。停药后作用可逆，体现了可控、可逆、非破坏性的特点。

在磁共振成像（MRI）引导下，研究团队对 3 例难治性内侧颞叶癫痫伴海马硬化（MTLE-HS）的成年男性患者开展了化学遗传学疗法的首次人体临床研究。在术后两周观察期结束后，参与者开始每八小时服用一次低剂量氯氮平。大约两个月后，两名参与者的平均每月癫痫发作次数从 4.5 次降至 0.5 次，另一名参与者的平均每月癫痫发作次数从 4 次降至 0 次，三名参与者的癫痫发作频率平均下降了 92.6%。其中一名参与者未按计划地停用氯氮平后，出现了两次癫痫发作，而当他重新开始服用氯氮平，癫痫发作便停止了。

该疗法具有良好的安全性，所有不良事件均为 1-2 级。该研究中使用了腺相关病毒（AAV）载体，但在其他基因治疗临床试验中，高剂量的 AAV 曾导致严重免疫反应甚至死亡，但在该临床试验中，AAV 被定点注射到大脑中，所使用剂量远低于其他系统性注射的临床试验，从而降低了发生严重不良反应的风险。

参考链接：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2606815

https://www.nature.com/articles/d41586-026-03566-2