医脉通血液科 2026-11-08 07:45:54
近十年来，自身免疫性溶血性贫血（AIHA）相关指南与共识持续更新，治疗路径与管理理念均发生了变化。然而，从脾切除、糖皮质激素、传统免疫抑制剂到利妥昔单抗，各类治疗仍面临在缓解持久性、长期治疗耐受性以及高级别证据积累等方面的问题[1-3]。本文聚焦温抗体型AIHA（wAIHA）,沿着指南与共识的变迁，回顾wAIHA治疗的各个阶段，并探讨未来的治疗方向。
为规范AIHA的临床管理，2017年，英国血液学会（BSH）发布了《原发性自身免疫性溶血性贫血的诊断与管理》指南（以下简称“BSH指南”）[1]。同年，我国《自身免疫性溶血性贫血诊断与治疗中国专家共识（2017年版）》（以下简称“2017年中国专家共识”）发布[4]。
❖ 两部文件均将糖皮质激素列为wAIHA的一线治疗[1,4]。激素初始反应率高，约80%的患者对足量激素有反应[1]。停药后约20%～30%的患者能维持缓解[1-2]。长期使用下部分患者存在引发糖尿病、骨质疏松伴骨折、股骨头坏死等不良反应的可能[2]，一定程度上，可能会增加感染易感性[3]。因此，BSH指南指出，泼尼松治疗3周无应答，或减量期间、减量后复发，应考虑二线治疗[1]。2017年中国专家共识的二线治疗指征为：激素耐药或维持剂量超过15 mg/d，存在激素禁忌或不耐受、复发、难治性/重型[4]。
❖ 在二线治疗方面，BSH指南推荐利妥昔单抗作为二线治疗，同时提出利妥昔单抗的长期缓解率未知[1]；2017年中国专家共识则将脾切除、利妥昔单抗、环孢素A和细胞毒性免疫抑制剂并列为二线治疗，未区分优先顺序[4]。随着《成人自身免疫性溶血性贫血的诊断与治疗：第一届国际共识会议推荐》（2020年，以下简称“国际共识”）[2]和《中国成人自身免疫性溶血性贫血诊疗指南（2023年版）》（以下简称“2023年中国指南”）[5]的发布，wAIHA治疗路径进一步规范。
❖ 1. 利妥昔单抗前移。国际共识发布时，wAIHA仅有的两项前瞻性随机对照研究均比较了一线激素联合利妥昔单抗与单用激素治疗：12个月时的应答率分别为75%vs 36%和75%vs 31%；其中后一项研究在24个月时为63%vs 19%[2,5]。但两项研究的样本量和随访时间均不足以回答长期缓解问题[2]。基于这些结果，国际共识建议重症或老年合并症患者一线可考虑激素联合利妥昔单抗[2]，2023年中国指南则指出，重度贫血或不适合大剂量激素的患者，一线可选择联合方案[5]。二线治疗中，国际共识和2023年中国指南均将利妥昔单抗列为二线首选[2,5]，依据观察性研究的荟萃分析，其应答率79%，但二线人群中缺少随机对照研究。利妥昔单抗的中位起效时间为3～6周；长期缓解率尚不明确，一线应答者中30%在3年时存在复发可能；可能的不良反应包括输注反应和感染等；截至目前（本材料发布之日），利妥昔单抗尚未获批用于wAIHA[2]。
❖ 2. 脾切除与传统免疫抑制剂后移。脾切除后约70%的患者缓解，约40%达到完全缓解，约1/3的患者存在复发可能[2]，且尚无指标能预测缓解[5]。脾切除后一定程度上会增加重度感染风险，尤其在术后第一年[2]；静脉血栓风险也可能随之升高，包括门静脉或脾静脉血栓[1-2]。患者需根据医生评估和建议在术前接种疫苗、术后预防性使用抗生素，并长期随访、按时补种疫苗[1-2]。传统免疫抑制剂方面，口服免疫抑制剂的证据多来自小样本回顾性研究[2]，一般应答率为40%～60%，多数情况下仍需与激素联用[5]。目前，国际共识和2023年中国指南均将脾切除和传统免疫抑制剂列为三线治疗[2,5]。共识指出，后线治疗证据基础较弱，或潜在毒性更大[2]。
2025年，《亚太地区温抗体型自身免疫性溶血性贫血的管理：德尔菲专家共识与系统文献综述》（以下简称“2025年亚太共识”）发布[3]，进一步探讨了wAIHA的治疗目标。短期目标包括稳定血红蛋白（Hb）、改善贫血症状和诱导缓解；长期目标包括停药、改善生活质量、控制症状、预防复发、减少激素负担，以及避免感染、血栓等并发症。其中，“在不依赖长期毒性治疗的情况下控制活动性溶血”获得全部与会专家认同。同时，该共识指出，由于缺乏高质量临床试验，wAIHA尚无循证治疗流程，并将开发激素节省疗法和新型生物制剂列为研究优先事项[3]。
总体而言，传统治疗在指南推动下不断细化，但持久、副作用少的疾病控制仍是未满足的需求[3]。现有治疗以糖皮质激素等非特异性免疫抑制为主。随着对发病机制的深入研究，针对B细胞、浆细胞、FcRn、补体和SYK等通路的靶向治疗成为重要探索方向之一[6]。其中，SYK抑制剂索乐匹尼布和FcRn阻断剂尼卡利单抗已有随机、双盲、安慰剂对照研究结果公布。
SYK既参与FcγR介导的巨噬细胞吞噬信号，又对BCR介导的B细胞活化和自身抗体产生有实质性影响[6]。抑制SYK可同时阻断这两条信号通路，从机制上对wAIHA的核心致病环节实现靶向免疫干预[8]。我国自主研发的口服SYK抑制剂索乐匹尼布已公布研究数据，其III期ESLIM-02研究在中国38家中心开展，纳入90例既往糖皮质激素治疗应答不足的原发与继发wAIHA成人患者，两组既往治疗线数中位数均为3线。该研究于2026年EHA年会以口头报告公布：研究达到主要终点，相较于安慰剂，索乐匹尼布显著提高持续应答率 (66% vs 15%, p<0.0001)；既往接受过利妥昔单抗治疗亚组，索乐匹尼布的持续应答率显著高于安慰剂 (69% vs 16%, p=0.002)；治疗第7天血红蛋白较基线升高中位值11.0 g/L，安慰剂为0；第5-24周，索乐匹尼布治疗98%无需红细胞输注，无需输注红细胞的患者比例显著更高（P=0.0003）。安全性方面，索乐匹尼布组无因不良事件导致的停药或死亡[9]。这一结果为一线糖皮质激素应答不佳的wAIHA患者提供了来自随机对照研究的新证据。
尼卡利单抗是一种FcRn阻断剂，可降低包括自身抗体在内的循环IgG水平。在纳入115例成人wAIHA患者的多国家II/III期ENERGY研究中，患者被随机分配至尼卡利单抗30 mg/kg每4周1次组、15 mg/kg每2周1次组或安慰剂组。主要终点为持续应答率，结果显示，30 mg/kg每4周1次组持续应答率为23.7%，安慰剂组为7.7%，单侧P=0.015，达到预设显著性标准；15 mg/kg每2周1次组为21.1%，单侧P=0.044，未达到该标准[7]。
近十年来，AIHA指南与共识不断完善治疗路径：糖皮质激素仍是一线治疗的基石；利妥昔单抗成为国际共识和2023年中国指南推荐的首选二线治疗，并可在部分患者中一线联合使用；脾切除和传统免疫抑制剂被列为三线，需权衡获益与风险。然而，现有治疗在兼顾持久缓解与较低的不良反应方面仍有待满足的空间。从非特异性免疫抑制走向针对关键环节的机制导向治疗，是值得期待的方向。国际共识也呼吁，未来的推荐应尽可能基于前瞻性临床试验[2]。未来，仍需高质量临床研究，进一步明确不同治疗的适用人群、治疗时机以及序贯和联合策略，以实现持久、不良反应少的疾病控制。
佟红艳 教授
博士，教授，主任医师（正高二级），博士生导师
浙江大学医学院附属第一医院血液科主任
兼骨髓增生异常综合征中心主任、淋巴瘤中心主任、浙江省血液病医学临床研究中心副主任、浙江大学医学院诊断教研室主任
浙江省卫生领军人才、浙江省高层次创新人才、浙江省新世纪151人才
浙江省杰出青年人才项目获得者、英国Royal Free Hospital 高级访问学者
中国医师协会血液科医师分会常务委员
中国病理生理学会实验血液学专委会常务委员
中华医学会临床伦理分会常务委员
中华医学会血液学分会红细胞学组副组长
中国病理生理学会实验血液学专委会常务委员
中国老年医学会血液分会常务委员
中国抗癌协会中西整合白血病专委会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常务委员
浙江省医师协会血液科医师分会会长、浙江省抗癌协会血液淋巴专业委员会副主任委员
浙江省医学会血液学分会副主任委员、浙江省医学会临床试验与伦理分会副主任委员
浙江省健康服务业促进会血液转化专业委员会主任委员
主持国家自然科学基金重点及面上项目6项，省部级重点项目、领雁计划、省杰青项目等8项；以第一或通讯作者发表在Blood, Cel Res, JCI, JHO, Leukemia, Sci Adv, AJH, Haematologica等SCI期刊100余篇；以第一完成人获省科技进步二等奖2项，主参国家科技进步二等奖1项、省科技进步一、二等奖7项。
许改香 教授
浙江大学医学院附属第一医院，副主任医师
浙大一院血液科贫血亚专科负责人
中国医院协会血液学机构分会委员
浙江省医师协会再障学组副组长
中国南方PNH协作组秘书
浙江省PNH协作组秘书
浙江省抗癌协会血液淋巴肿瘤专业委员会青委
浙江省血液罕见病学组委员
浙江省医师协会血液分会感染学组委员
发表论文20余篇，以第一作者发表SCI论文9篇。
主持、主参多项省自然、科技厅及国自然课题。
审校：Gloria
排版：Wyn
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发布时间：2026-11-06 20:47:28
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